Doxycycline

Farmacodynamiek

Doxycycline is een semisynthetisch tetracyclinederivaat.

Het remt de bacteriële eiwitsynthese intracellulair door binding op de 30S ribosoom subunits. De toegang van aminoacetyl-tRNA tot de acceptorplaats van het mRNA-ribosoomcomplex wordt op deze wijze geblokkeerd, waardoor koppeling van aminozuren aan de zich vormende peptideketen wordt verhinderd.

Doxycycline is een breedspectrum antibioticum. Het heeft een grote range van activiteit tegen gram positieve en gram negatieve, aerobe en anaerobe pathogenen, vooral tegen Mycoplasma gallisepticum geassocieerd met klinische luchtweginfecties in kippen en kalkoenen. De MIC90 van doxycycline tegen M. gallisepticum-stammen geïsoleerd in Frankrijk, Duitsland en Hongarije (2003-2009) was 0,5 µg/ml.

Doxycycline inhibeert ook, Chlamydia, Rickettsia, en bepaalde Protozoa.

De resistentiegraad van M. gallisepticum-isolaten tegen doxycycline is laag (0-6%).

Vier resistentiemechanismen verkregen door micro-organismen tegen tetracyclines in het algemeen zijn gemeld: verminderde accumulatie van tetracyclines (verlaagde permeabiliteit van de bacteriële celwand en actieve efflux), eiwitprotectie van het bacteriële ribosoom, enzymatische inactivatie van het antibioticum en rRNA-mutaties (dat voorkomt dat tetracycline aan het ribosoom bindt).

Tetracyclineresistentie wordt meestal verkregen via plasmiden of andere mobiele elementen (zoals conjugatieve transposonen). Kruisresistentie tussen tetracyclines is ook beschreven. Door de grotere vetoplosbaarheid en betere mogelijkheid om door celmembranen te passeren (vergeleken met tetracycline), behoudt doxycycline een zeker niveau van effectiviteit tegen micro-organismen met een verkregen resistentie tegen tetracyclines.

Volgens de CLSI-regelgeving worden organismen anders dan streptococci met MIC-waarden ≤ 4 µg/ml als gevoelig, bij 8 µg/ml als intermediair en met MIC-waarden ≥16 µg/ml als resistent beschouwd.

Farmacokinetiek (kalf, varken, kip, kalkoen)

Doxycycline wordt snel en nagenoeg volledig geabsorbeerd vanuit de darm. Aanwezigheid van voedsel in de darm heeft geen invloed op de daadwerkelijke absorptie van doxycycline. De verdeling van doxycycline over het lichaam en de penetratie in de meeste weefsels is goed.

Na absorptie worden tetracyclines nagenoeg niet gemetaboliseerd.

Doxycycline wordt in tegenstelling tot de andere tetracyclines hoofdzakelijk via de faeces uitgescheiden.

Kalveren

Na een dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 5 dagen werd een eliminatiehalfwaardetijd gevonden variërend van 15 tot 28 uur. Het doxycycline plasmaniveau bereikte een gemiddelde van 2,2 tot 2,5 µg/ml.

Varkens

In varkens werd geen accumulatie van doxycycline in plasma gevonden na behandeling via het drinkwater. Gemiddelde plasmawaarden van 0,44 ± 0,12 µg/ml werden gevonden na 3 dagen medicineren met een gemiddelde dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht.

Kippen

De farmacokinetiek van doxycycline na eenmalige orale toediening aan kippen en kalkoenen wordt gekenmerkt door een zeer snelle en aanzienlijke absorptie uit het maagdarmkanaal leidend tot piekplasmaconcentraties tussen 0,4 en 3,3 uur bij kippen en 1,5-7,5 uur bij kalkoenen afhankelijk van de leeftijd en de aanwezigheid van voedsel. Het geneesmiddel wordt uitgebreid gedistribueerd in het organisme met Vd-waarden dichtbij of groter dan 1, en vertoont een kortere halfwaardetijd bij kippen (4,8-9,4 uur) dan bij kalkoenen (7,9-10,8 uur). De eiwitbindingsratio bij therapeutische plasmaconcentraties varieert van 70-85%. De biologische beschikbaarheid bij kippen en kalkoenen kan variëren tussen 41 en 73%, en 25 en 64%, respectievelijk; dit is ook afhankelijk van de leeftijd en voeding. De aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal leidt tot een lagere biologische beschikbaarheid vergeleken met die in nuchtere toestand.

Na continue toediening van het diergeneesmiddel in water bij doseringen van 20 mg doxycycline/kg (kippen) en 25 mg doxycycline/kg (kalkoenen) gedurende 5 dagen werden gemiddelde plasmaconcentraties over de gehele behandelingsperiode gemeten van 1,86 ± 0,71 µg/ml in kippen en 2,24 ± 1,02 µg/ml bij kalkoenen. In beide vogelsoorten resulteerde de PK/PD-analyse van

fAUC/MIC90 data in >24h-waarden die voldoen aan de eisen voor tetracyclines.

Steady state plasmaconcentraties van 2,05 ± 0,47 µg/ml werden bereikt binnen 6 uur na het starten van de medicatie en varieerde tussen 1,28 en 2,18 µg/ml met een dosis van 25 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 5 dagen.

Meer lezen?

Meer informatie over werkzame stoffen kunt u vinden in het Fink-Gremmels repertorium.

Het TS team van Dopharma heeft een artikel geschreven over de oplosbaarheid en stabiliteit van doxycycline:

Producten

Producten met (onder andere) doxycycline: