Tilmicosine

Farmacodynamiek

Tilmicosine is een voornamelijk bactericide, semisynthetisch, breedspectrum antibioticum van de macrolidengroep.

Macroliden inhiberen eiwitsynthese door reversibele binding aan de 50S ribosomale subunit. Bacteriële groei wordt geïnhibeerd door inductie van de scheiding van het peptidyl transfer RNA van het ribosoom tijdens de elongatie fase.

Het heeft een bacteriostatische werking, maar in hoge concentraties kan het bactericide zijn.

Deze antibacteriële werking is voornamelijk gericht tegen gram positieve micro-organismen, en ook tegen bepaalde Gram-negatieve micro-organismen en Mycoplasma die van runderen en schapen afkomstig zijn. In het bijzonder is de werking tegen de volgende micro-organismen aangetoond: Mannheimia, Pasteurella, Actinomyces (Corynebacterium), Actinobacillus pleuropneumoniae, Fusobacterium, Dichelobacter, Staphylococcus, en Mycoplasma-organismen afkomstig van het rund en het schaap.

Minimaal remmende concentratie gemeten in recent (2009-2012) geïsoleerde Europese veldstammen, verkregen uit ademhalingsziekte bij het rund.

Bacteriën spp MIC-bereik (µg/ml) MIC50 (µg/ml) MIC90 (µg/ml)
P. multocida 0,5- >64 4 8
M. haemolytica 1 – 64 8 16

Het Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) heeft de interpretatieve criteria voor tilmicosine ter bestrijding van M. haemolyica afkomstig van het rund en met name bij ademhalingsziekte van het rund vastgesteld als ≤8µg/ml = gevoelig, 16 µg/ml = intermediair gevoelig en ≥32 µg/ml = resistent. Op dit moment heeft het CLSI geen interpretatieve criteria voor P. multocida afkomstig van het rund, maar het heeft wel interpretatieve criteria voor P. multocida afkomstig van het varken, met name ademhalingsziekte van varkens, als ≤16 µg/ml = gevoelig en ≥32 µg/ml = resistent.

Wetenschappelijk bewijs wijst erop dat macroliden synergistisch met het immuunsysteem van de gastheer werken. Macroliden lijken de bacteriëndodende werking van fagocyten te versterken.

Na orale of parenterale toediening van tilmicosine is het hart het voornaamste doelwit van de toxiciteit. De primaire effecten op het hart zijn versnelde hartslag (tachycardie) en verzwakte contractiliteit (negatieve inotropie). De cardiovasculaire toxiciteit kan te wijten zijn aan de blokkade van de calciumkanalen.

Bij honden bleek behandeling met CaCl2 een positief effect te hebben op de inotrope status van het linker ventrikel na toediening van tilmicosine, en ook te leiden tot enige verbetering in de vasculaire bloeddruk en tachycardie.

Bij honden maakte toediening van dobutamine de door tilmicosine geïnduceerde negatieve inotrope effecten gedeeltelijk ongedaan. Bèta-adrenerge antagonisten zoals propanolol verergerden de negatieve inotropie van tilmicosine bij honden.

Bij varkens veroorzaakte intramusculaire injectie van 10 mg tilmicosine/kg lichaamsgewicht een verhoogde ademhaling, braken en stuipen; 20 mg/kg lichaamsgewicht leidde tot de dood bij 3 van de 4 varkens, en 30 mg/kg lichaamsgewicht veroorzaakte de dood van alle 4 de geteste varkens.

Intraveneuze injectie van 4,5 tot 5,6 mg tilmicosine/kg lichaamsgewicht gevolgd door 2 tot 6 keer een intraveneuze injectie van 1 ml epinefrine (1/1000) leidde tot de dood van alle 6 de ingespoten varkens.

De varkens die 4,5 tot 5,6 mg tilmicosine/kg lichaamsgewicht intraveneus kregen toegediend zonder epinefrine overleefden allemaal. Deze resultaten doen vermoeden dat intraveneus toegediende epinefrine gecontra-indiceerd kan zijn.

Resistentie

Er is tegenstrijdigheid over het wel of niet waarnemen van kruisresistentie tussen tilmicosine en andere macrolide antibiotica en lincomycine waargenomen.

Ribosomaal methylase, gecodeerd door het erm-gen, kan resistentie induceren tegen macroliden door verandering van ribosomale bindingsplaats.

Het gen dat codeert voor een efflux mechanisme, mef, veroorzaakt ook een matig niveau van resistentie.

Resistentie wordt ook veroorzaakt door een effluxpomp die de cellen actief bevrijdt van de macrolide. Deze effluxpomp wordt chromosomaal gemedieerd door de acrAB genen.

Resistentie van Pseudomonas species en andere gram negatieve bacteriën, enterococcen en staphylococcen kan versneld worden door chromosomaal gecontroleerde verandering van permeabiliteit of door opname van het geneesmiddel.

Farmacokinetiek

Oraal (rund, varken, kip, kalkoen)

Na orale toediening aan kippen, kalkoenen en varkens via het drinkwater en aan kalveren via kunstmelk, wordt tilmicosine geabsorbeerd en gaat het snel van het serum naar zones met een lage pH.

Hierdoor ontstaan zeer lage serumconcentraties, maar er worden aantoonbare concentraties tilmicosine gevonden in het longweefsel al zes uur na het begin van de behandeling.

Bij kippen en kalkoenen wordt tilmicosine ook aangetoond in de luchtzakken vanaf 6 uur na het begin van de behandeling. Het is ook bekend dat tilmicosine zich concentreert in de alveolaire macrofagen van het varken.

Bij kalveren is tilmicosine 6 uur na orale toediening in de longen aantoonbaar en blijft daar in therapeutische concentraties aanwezig tot 60 uur na de laatste toediening.

Verschillende metabolieten worden gevormd, de belangrijkste is geïdentificeerd als T1. Het grootste deel van de tilmicosine wordt echter onveranderd uitgescheiden.

Na orale toediening wordt tilmicosine voornamelijk uitgescheiden via de gal in de faeces en een klein deel wordt uitgescheiden via de urine.

Parenteraal (rund, schaap)

Absorptie: Er zijn verscheidene studies uitgevoerd. De resultaten laten zien dat, wanneer het diergeneesmiddel zoals aanbevolen subcutaan dorsolateraal op de borstkast wordt ingespoten bij kalveren en schapen, de voornaamste parameters als volgt zijn:

dosistemp Tmax Cmax
Rund:

Neonatale kalveren

Mestvee

10 mg/kg lichaamsgewicht

1 uur

1 uur

1,55 µg/ml

0,97 µg/ml

Schaap:

Dieren van 40 kg

Dieren van 28-50 kg

10 mg/kg lichaamsgewicht

8 uur

8 uur

0,44 µg/ml

1,18 µg/ml

Distributie: Na subcutane injectie wordt tilmicosine over het lichaam verspreid maar er worden met name hoge concentraties in de longen aangetroffen.

Biotransformatie: Er worden diverse metabolieten gevormd, waarbij de meest voorkomende geïdentificeerd is als T1(N-demethyltilmicosine) is. Het merendeel van de tilmicosine wordt echter onveranderd uitgescheiden.

Eliminatie: Na subcutane injectie wordt tilmicosine hoofdzakelijk via de gal in de uitwerpselen uitgescheiden, maar een klein gedeelte wordt via de urine uitgescheiden. De halfwaardetijd na subcutane injectie bij het rund is 2-3 dagen.

Meer lezen?

Meer informatie over werkzame stoffen kunt u vinden in het Fink-Gremmels repertorium.

Producten

Producten met tilmicosine: