Trimethoprim & Sulfadiazine

Farmacodynamiek

Sulfadiazine is een chemotherapeuticum met een grote activiteit tegen bacteriën, Rickettsiae en coccidiën. De werking is eerder bacteriostatisch dan bactericide. Het werkingsmechanisme berust op de analoge structuur van de sulfonamiden en het PABA (para-amino-benzoëzuur). In plaats van PABA wordt het sulfonamide geïncorporeerd in de synthese van foliumzuur, zodat een minderwaardig foliumzuur ontstaat. Gevoelige kiemen kunnen dit slechte foliumzuur niet meer gebruiken als groeifactor en worden op die manier geremd in hun ontwikkeling.

Trimethoprim heeft een breed antimicrobieel spectrum. Trimethoprim werkt in lage concentraties bacteriostatisch, terwijl hogere concentraties een bactericide effect hebben.

Het werkingsmechanisme van trimethoprim berust op remming van het enzym dihydrofolaatreductase. Hierdoor wordt de omzetting van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur geremd en aldus de DNA-vorming belemmerd.

De combinatie van trimethoprim en sulfadiazine heeft een synergistische en in vele gevallen bactericide werking tegen vele gram positieve en gram negatieve bacteriën, zoals Salmonella spp, E. coli, Pasteurella spp, Klebsiella spp, Proteus spp, Staphylococci, Haemophilus spp, Streptococci, en Corynebacteriae. Beide componenten grijpen op verschillende stadia in op de purinesynthese van bacteriën, waardoor een dubbele blokkade wordt bewerkstelligd.

Farmacokinetiek

Oraal (kalf, varken, kip)

Na orale toediening worden trimethoprim en sulfadiazine snel en nagenoeg volledig vanuit het maag-darmkanaal geresorbeerd.

Sulfadiazine en trimethoprim verdelen zich snel en goed over de verschillende organen, waarbij weefselconcentraties voor sulfadiazine veelal lager zijn dan de gelijktijdige plasmawaarden (Vd < 1 l/kg), terwijl deze voor trimethoprim hoger zijn (Vd > 1 l/kg).

Sulfonamiden worden langs verschillende wegen gemetaboliseerd. De mate van acetylatie, hydroxylatie en glucuronidatie is afhankelijk van o.a. diersoort en leeftijd.

Ook trimethoprim wordt in de lever in belangrijke mate gemetaboliseerd. Belangrijke metabole routes zijn O-methylering, N-oxydatie in de ringstructuur en alfa-hydroxylering.

De eliminatie van sulfadiazine en trimethoprim vindt voornamelijk plaats via de nieren.

 

Oraal (paard)

Na orale toediening worden beide componenten snel en redelijk volledig vanuit het maagdarmkanaal geresorbeerd. De farmacokinetische parameters voor dit middel bij paarden na orale toediening van het product (dosering 5 mg trimethoprim + 25 mg sulfadiazine per kg lichaamsgewicht) zijn als volgt:

Cmax (µg/ml) Tmax (uur) AUCt (µg.h/ml) T1/2el (uur) AUC (µg.h/ml)
Trimethoprim 2,35 ± 0,59 0,91 ± 0,32 9,42 ± 3,74 2,74 ± 0,91 9,69 ± 3,82
Sulfadiazine 14,79 ± 3,47 1,90 ± 0,76 151,7 ± 32,7 7,4 ± 1,8 161,4 ± 35,5

De maximale serumconcentraties tussen individuele dieren kunnen significant variëren na orale toediening. Na herhaalde toediening is de plasma eiwitbinding 35% voor trimethoprim en 20% voor sulfadiazine. De concentratie van trimethoprim (pKa 7.1) in weefsels is hoger dan in plasma, terwijl voor sulfadiazine (pKa 6.4) juist het tegenovergestelde geldt. Metabolisme van trimethoprim vindt, voorzover bekend, plaats door oxidatie en conjugering. Intact trimethoprim wordt in kleine hoeveelheden in de faeces gevonden en slechts 10% wordt onveranderd in de urine uitgescheiden wat wijst op een sterk metabolisme voorafgaande aan uitscheiding.

Sulfonamiden en sulfadiazine worden gemetaboliseerd door activering van de para-aminogroep en door hydroxylering van de methylgroep en de pyrimidinering. Uitscheiding waarbij de nieren een belangrijke rol vervullen vindt plaats via de urine, faeces, gal, melk, zweet en tranen.

Meer lezen?

Meer informatie over werkzame stoffen kunt u vinden in het Fink-Gremmels repertorium.

Producten

Producten met trimethoprim en sulfadiazine: