Wist u dat u voor de toediening van mineralen en vitaminen vaak kunt kiezen tussen een aanvullend diervoeder of een geregistreerd diergeneesmiddel?

In de praktijk blijkt dat dit niet altijd bekend is. Daarnaast blijkt het lastig om een goede keuze te maken tussen deze verschillende productgroepen. Er zijn namelijk enkele belangrijke verschillen tussen een geregistreerd diergeneesmiddel (met REG NL) en een (aanvullend) diervoeder en de manier waarop deze productgroepen ingezet kunnen worden in het veld. Deze verschillen proberen we hieronder met enkele praktische voorbeelden te verduidelijken.

Wetgeving

De wetgeving die van toepassing is voor diergeneesmiddelen, is totaal anders dan de wetgeving die van toepassing is op (aanvullende) diervoeders.

Wetgeving diergeneesmiddelen

Voor diergeneesmiddelen is de meeste informatie te vinden in het besluit en de regeling diergeneesmiddelen. Diergeneesmiddelen die uitsluitend vitaminen en/of mineralen bevatten en die zijn bedoeld voor orale toediening, hebben over het algemeen de kanalisatiestatus vrij. Deze kunnen dus ingezet worden zonder recept.

Wetgeving diervoeders

Voor diervoeders moet vooral gekeken worden naar de marktverordening (Verordening 767/2009). Vanuit deze wetgeving wordt verwezen naar tal van andere wetteksten.

Onder diervoeders vallen alle stoffen en producten (incl. additieven) die verwerkt, gedeeltelijk verwerkt of onverwerkt bestemd zijn om te worden gebruikt voor orale vervoedering aan dieren.

Er wordt onderscheid gemaakt in verschillende soorten diervoeders:

  • Volledige diervoeders: mengvoeders die door hun samenstelling toereikend zijn als dagrantsoen.
  • Aanvullende diervoeders: mengvoeders met een hoog gehalte aan bepaalde stoffen die niet geschikt zijn als dagrantsoen, maar naast een volledig diervoeder kunnen worden gebruikt.

Voor de productie van diervoeders worden voedermiddelen gebruikt, zoals maïs, granen en melkproducten. Daarnaast worden toevoegingsmiddelen gebruikt in diervoeders of drinkwater. Dit kunnen bijvoorbeeld vitaminen of mineralen zijn, maar ook stoffen die het diervoeder gunstig beïnvloeden (conserveringsmiddelen) of coccidiostatica.

De informatie over toevoegingsmiddelen staat in Verordening 1831/2003. Daarnaast is er voor de toevoegingsmiddelen (additieven) die worden gebruikt in diervoeding een register met alle producten die zijn toegelaten. Via dit register kunt u de uitvoeringsverordeningen vinden waarmee de individuele toevoegingsmiddelen zijn toegelaten. In sommige gevallen staan in deze uitvoeringsverordeningen aanvullende eisen zoals maximum gehaltes.

Als een dierenartsenpraktijk (aanvullende) diervoeders verkoopt, moet deze praktijk geregistreerd zijn conform artikel 9 van Verordening 183/2005 (met betrekking tot diervoederhygiëne). Meer informatie hierover kunt u lezen in de FAQ op onze website.

Gevolgen van wetgeving voor de praktijk

Zoals hierboven aangegeven, is de wetgeving die van toepassing is op diervoeders anders dan de wetgeving die van toepassing is op diergeneesmiddelen. Deze verschillen en wat ze betekenen voor de toediening van producten aan voedselproducerende dieren zijn samengevat in onderstaande tabel.

Tabel 1 Verschillen tussen een diergeneesmiddel, een (aanvullend) diervoeder en een toevoegingsmiddel.

Diergeneesmiddel (Aanvullend) diervoeder Toevoegingsmiddel
Wetgeving Besluit diergeneesmiddelen

Regeling diergeneesmiddelen

Marktverordening: Verordening (EU) 767/2009 Verordening 1831/2003
Toediening aan dieren Conform SPC. De producten van Dopharma worden via het drinkwater of het voer toegediend. Via het voer of het drinkwater of rechtstreeks in de bek. Via het voer of het drinkwater, mits er geen beperking in de uitvoeringsverordening van het toevoegingsmiddel staat.
Maximum gehalte Niet van toepassing; dosering conform SPC. Maximum gehalte van toepassing indien vermeldt in uitvoeringsverordening van de toevoegingsmiddelen. Maximum gehalte van toepassing indien vermeldt in uitvoeringsverordening van de toevoegingsmiddelen.
Producten van Dopharma Copper forte
Osteosol Forte
Vitaminsol Multi
Vitasol Multi
Vitasol-C
Aminovitasol AD
Ammo-mix AD
Diavit Plus AD
Heparenol
Sedochol
N.v.t.

Praktijkvoorbeelden

De informatie uit bovenstaande tabel roept wellicht nog vragen op. Deze proberen we te beantwoorden door uit te leggen wat dit betekent voor het gebruik van koper

Koper als toevoegingsmiddel staat onder andere in het register als kopersulfaat pentahydraat. Voor meer informatie over dit molecuul wordt verwezen naar uitvoeringsverordening 2018/1039. In deze uitvoeringsverordening worden aanvullende eisen beschreven met betrekking tot de inzet van koper als toevoegingsmiddel in diervoeder. Deze wetgeving is sinds 13 augustus 2018 van kracht. Er waren echter wel overgangstermijnen. De toevoegingsmiddelen en premixen met deze kopermoleculen die vóór 13 februari 2019 zijn geproduceerd en geëtiketteerd mogen nog worden uitverkocht onder de oude wetgeving (van vóór 13 augustus 2018). Voor voedselproducerende dieren geldt dat voedermiddelen en (aanvullende) diervoeders geproduceerd en geëtiketteerd voor 13 augustus 2019, nog mogen worden verkocht conform de oude eisen.

Er zijn twee belangrijke wijzigingen vastgelegd in deze nieuwe wetgeving:

  • Het toevoegingsmiddel kopersulfaat (en andere kopermoleculen) mogen niet meer via drinkwater worden toegepast. Het toevoegingsmiddel moet als voormengsel verwerkt worden in een diervoeder alvorens het toegediend mag worden aan dieren. Dit is van toepassing op alle diersoorten.
  • Er gelden nieuwe maximumgehaltes, welke vooral relevant zijn voor varkens. Voor meer informatie hierover verwijzen we u naar het artikel “Nieuwe koperwetgeving vanaf 13 augustus 2019”.

De consequenties van deze verschillen zijn als voorbeeld voor koper weergegeven in onderstaande tabel.

Tabel 2 Praktische toepassing van koper en de verschillen bij toepassing in een diergeneesmiddel, een volledig of aanvullend diervoeder of als toevoegingsmiddel.

Diergeneesmiddel Volledig diervoeder Aanvullend diervoeder Toevoegingsmiddel
Toepassing conform SPC.

Er hoeft geen rekening gehouden te worden met maximum gehaltes voor diervoeders.

Maximum gehalte zoals vermeldt in uitvoeringsverordening (EU) 2018/1039 Maximum gehalte in aanvullend diervoeder is maximaal honderdmaal het maximum gehalte dat is toegestaan in diervoeder (verordening (EG) 767/2009) Toepassing via het drinkwater is niet toegestaan: koper mag alleen verwerkt worden als voormengsel in diervoeder (uitvoeringsverordening (EU) 2018/1039)
Let op: de totale hoeveelheid koper die aan dieren wordt gegeven (volledig + aanvullend diervoeder) mag niet hoger zijn dan de maximum gehaltes vermeldt in uitvoeringsverordening (EU) 2018/1039

Zoals uit bovenstaande blijkt, is de toepassing van diergeneesmiddelen in veel gevallen eenvoudiger en dus niet gebonden aan maximum gehaltes zoals die gelden voor diervoeders.

Niet voor alle toevoegingsmiddelen worden beperkingen vastgelegd in de uitvoeringsverordeningen. Voor kopersulfaat pentahydraat zijn er dus wel beperkingen. Ook voor enkele andere mineralen die die vaak worden ingezet gelden enkele beperkingen. Deze worden weergegeven in onderstaande tabel.

Toevoegingsmiddel Toegestaan via drinkwater Maximum gehalte in diervoeders per 13 augustus 2019
IJzer (ijzerchloride hexahydraat) Nee Schaap: 500

Rund en pluimvee: 450

Big (>1 week voor spenen): 250

Gezelschapsdieren: 600

Andere diersoorten: 750

Zink (zinkchloride) Nee Hond en kat: 200

Zalmachtigen en kalf (melkvervanger): 180

Big, zeug, konijn en andere vissoorten: 150

Andere diersoorten: 120

Mangaan (mangaanchloride tetrahydraat) Nee Vis: 100

Andere diersoorten: 150

Koper (koperchloride dihydraat) Nee Rund vóór herkauwen: 15

Rund overig: 30

Schaap: 15

Geit: 35

Speenvarken en gespeende big tot 4 weken na het spenen: 150

Big > 5e week na het spenen tot max 9 weken na het spenen: 100

Schaaldieren: 50

Andere dieren: 25

Kwaliteitssysteem

Bovenstaande informatie gaat over de wetgeving die van toepassing is. Naast de geldende wetgeving, heeft u bij de verkoop van aanvullende diervoeders vaak ook te maken met kwaliteitssystemen. Voor veehouders die IKB gecertificeerd zijn, is het bijvoorbeeld verplicht om uitsluitend diervoeders te gebruiken die geleverd worden door GMP+ FSA  (Good Manufacturing practice Feed Safety Assurance) gecertificeerde bedrijven. In dit artikel gaan we hier niet verder op in, maar u kunt hierover meer informatie vinden in de FAQ op onze website.

Referenties

Diergeneesmiddelengebruik via de cascade 2022

Indien er voor een betreffende diersoort en aandoening geen geregistreerd middel is, kan een dierenarts gebruik maken van de cascade. In dit artikel wordt uitgelegd hoe de cascade werkt en hoe deze toegepast kan worden.

Uitleg cascade

Het toepassen van de cascade is beschreven in artikel 113 van de Europese verordening 2019/6 betreffende diergeneesmiddelen.
Het woord “cascade” wordt hierin niet genoemd, maar er wordt gesproken over “Gebruik van geneesmiddelen bij voedselproducerende landdiersoorten buiten de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen”.

De eerste voorwaarde voor het toepassen van de cascade is dat de dieren onaanvaardbaar lijden wordt bespaard.

Als dit het geval is, kan een dierenarts ervoor kiezen het dier of de dieren te behandelen met de volgende geneesmiddelen:

  1. Een diergeneesmiddel dat in de betrokken lidstaat of een andere lidstaat is toegelaten voor gebruik bij dezelfde of bij een andere voedselproducerende landdiersoort voor dezelfde indicatie of voor een andere indicatie;
  2. Indien er geen onder a) bedoelde diergeneesmiddel bestaat, een diergeneesmiddel dat in de betrokken lidstaat is toegelaten voor gebruik bij een niet-voedselproducerende diersoort voor dezelfde indicatie;
  3. Indien er geen onder a) of b) bedoeld diergeneesmiddel bestaat, een geneesmiddel voor menselijk gebruik;
  4. Indien er geen onder a), b) of c) bedoeld geneesmiddel bestaat, een diergeneesmiddel dat ex tempore wordt bereid.

Indien bovenstaande opties niet mogelijk zijn, kan de verantwoordelijke dierenarts uitzonderlijk en op eigen verantwoordelijkheid behandelen met een diergeneesmiddel dat in een derde land is toegelaten voor dezelfde diersoort en dezelfde indicatie, met uitzondering van immunologische diermiddelen.

Het belangrijkste verschil met de oude situatie is dat er nu al in de eerste stap gekeken behandeld kan worden met een diergeneesmiddel dat in een andere lidstaat is geregistreerd. Daarnaast is de mogelijkheid voor invoer van producten uit derde landen als laatste optie toegevoegd.

Voedselproducerende dieren

Bij voedselproducerende dieren mogen alleen diergeneesmiddelen worden toegepast met een werkzame stof waarvoor een MRL (maximum residue level) is vastgesteld, of waarvoor is bepaald dat een MRL niet nodig is. Deze middelen zijn opgenomen in tabel 1 (toegestane stoffen) van Verordening (EU) 37/2010.

Het is niet noodzakelijk dat er een MRL is voor de diersoort waarvoor het product wordt toegepast. Het is echter wel belangrijk dat er rekening wordt gehouden met eventuele opmerkingen in deze tabel, zoals “niet voor gebruik bij dieren die melk of eieren voor humane consumptie produceren”. Werkzame stoffen met deze opmerking mogen ook niet via de cascade worden toegepast bij dieren die melk of eieren voor humane consumptie produceren.

Tenzij er in de SPC een wachttijd staat voor de betreffende diersoort, wordt de wachttijd op de volgende manier bepaald:

  • Voor vlees
    1. De langste wachttijd voor vlees in de SPC voor vlees en slachtafval, vermenigvuldigd met 1,5.
    2. 28 dagen indien voor het geneesmiddel geen vergunning is verleend voor voedselproducerende diersoorten.
    3. Eén dag indien voor het geneesmiddel een wachttijd van 0 dagen geldt en als het wordt gebruikt bij een andere taxonomische familie dan de doeldiersoort waarvoor de vergunning is verleend.
  • Voor melk
    1. De langste wachttijd voor melk in de SPC voor melk, vermenigvuldigd met 1,5.
    2. 7 dagen indien voor het geneesmiddel geen vergunning is verleend voor dieren die melk voor humane consumptie produceren.
    3. Eén dag indien voor het geneesmiddel de wachttijd nul is.
  • Voor eieren
    1. De langste wachttijd voor melk in de SPC voor eieren, vermenigvuldigd met 1,5.
    2. 10 dagen indien voor het geneesmiddel geen vergunning is verleend voor dieren die eieren voor humane consumptie produceren.
  • Voor waterdiersoorten (vlees)
    1. De langste wachttijd in de SPC voor waterdiersoorten vermenigvuldigd met 1,5 en uitgedrukt in graaddagen.
    2. De langste wachttijd in de SPC voor voedselproducerende dieren vermenigvuldigd met factor 50 en uitgedrukt in graaddagen – maar niet meer dan 500 graaddagen – indien het geneesmiddel geregistreerd is voor voedselproducerende dieren.
    3. 500 graaddagen indien het geneesmiddel niet is geregistreerd voor voedselproducerende diersoorten.
    4. 25 graaddagen indien de langste wachttijd voor een diersoort 0 is.

Paarden

Voor paarden geldt een uitzondering op de cascade. Hiervoor wordt middels uitvoeringsverordeningen een lijst vastgesteld van stoffen die essentieel zijn voor de behandeling van paardachtigen en waarvoor een wachttijd voor paardachtigen van 6 maanden geldt.

Administratie

Artikel 105 van Verordening 2019/6 beschrijft de eisen van een diergeneeskundig voorschrift. Hierin staat dat als een diergeneesmiddel wordt ingezet conform de cascade, hier een verklaring voer moet worden toegevoegd aan het diergeneeskundig voorschrift. Er wordt niet beschreven aan welke eisen deze verklaring moet voldoen. De dierenarts is ervoor verantwoordelijk dit volgens de goede veterinaire praktijken te doen.

Referenties

  1. Verordening (EU) 37/2010 (Alfabetische lijst van farmacologische werkzame stoffen en MRL-waarden)
  2. Verordening (EU) 2019/6 (Verordening diergeneesmiddelen; artikelen 105 en 112 t/m 115)
  3. Verordening (EU) 2018/470 (Nadere regels voor de maximumwaarde voor residuen die in aanmerking moet worden genomen bij de controle van levensmiddelen)

 

 

Dophexine® 20 mg/g waardevol voor pluimvee

De ins en outs op het gebied van farmacovigilantie

Met regelmaat merken we dat het in de praktijk niet altijd helder is wat farmacovigilantie precies inhoudt en dat er soms onduidelijkheid bestaat over het melden van vermoedelijke bijwerkingen. Met dit artikel willen we de meest voorkomende vragen/onduidelijkheden wegnemen.

Wat is veterinaire farmacovigilantie, oftewel diergeneesmiddelenbewaking?
Farmacovigilantie is het monitoren van zowel de veiligheid als de effectiviteit van een diergeneesmiddel na toelating op de markt. Het is evident dat er altijd risico’s kleven aan het gebruik van diergeneesmiddelen, maar binnen de farmacovigilantie draait alles om de balans tussen de baten en de risico’s die het gebruik van een diergeneesmiddel met zich meebrengt. Iedereen heeft daarin zijn verantwoordelijkheid; de autoriteiten, farmaceuten, dierenartsen, eindgebruikers en overige personen in de keten.

Een aanvraag voor registratie van een diergeneesmiddel moet onderbouwd worden met registratiestudies. Wanneer een diergeneesmiddel na toelating door de autoriteiten op de markt gebracht wordt, kan er nieuwe informatie uit het veld aan het licht komen doordat het bij een groter aantal dieren wordt gebruikt dan tijdens de registratiestudies. Daarnaast kunnen de omstandigheden waaronder het diergeneesmiddel in de praktijk gebruikt wordt, anders zijn dan die tijdens de registratiestudies. Bijvoorbeeld doordat het diergeneesmiddel gebruikt wordt in combinatie met andere (diergenees)middelen, bij een andere waterkwaliteit (voor diergeneesmiddelen die via het drinkwater toegediend worden) of bij specifieke rassen die mogelijk een verhoogd risico hebben op een overgevoeligheidsreactie. Dit alles kan waardevolle nieuwe informatie opleveren. Voor het verkrijgen van deze essentiële informatie zijn we als registratiehouder afhankelijk van meldingen vanuit het veld.

Elke registratiehouder is verplicht een farmacovigilantiesysteem te hebben en dit systeem wordt regelmatig geïnspecteerd door de autoriteiten. Dit systeem bestaat uit verschillende onderdelen, zoals:

  • Het onderzoeken en melden van bijwerkingen.
  • Het regelmatig evalueren van bijwerkingen per actieve component om signalen met betrekking tot veiligheid en effectiviteit tijdig te detecteren.
  • Het trainen van alle medewerkers die klantcontact hebben om mogelijke bijwerkingen te herkennen in vragen of opmerkingen en om van daar uit vervolgstappen te nemen.
  • Verstrekken van periodieke rapportages aan de autoriteiten. Deze rapporten hebben betrekking op veiligheid en effectiviteit van diergeneesmiddelen met als doel de baten-risico-balans opnieuw te evalueren. Bij een verandering in deze balans kan er actie ondernomen worden op basis van de nieuw beschikbare informatie.
  • Waarborgen dat het systeem en de procedures ook in andere landen gevolgd worden. Dit gebeurt door middel van inspecties en/of trainingen bij eigen vestigingen en distributeurs.

Welke types bijwerkingen onderscheiden we?
Er zijn zes verschillende categorieën: bijwerking bij dieren, een vermoeden van verminderde werkzaamheid, een overschrijding van de wachttijd, bijwerking bij mensen, milieutoxiciteit en transmissie van infectieuze agentia via een diergeneesmiddel. De meest voorkomende meldingen die we ontvangen vallen in de eerste drie categorieën.

Hoe kan ik een bijwerking doorgeven?
U kunt een vermoedelijke bijwerking doorgeven aan het CBG, rechtstreeks aan de registratiehouder of aan de distributeur.  Naast de diergeneesmiddelen waarvan wij registratiehouder zijn, hebben we ook een aantal diergeneesmiddelen in portfolio waarvan we uitsluitend distributeur zijn. Informatie over vermoedelijke bijwerkingen na gebruik van diergeneesmiddelen die door ons gedistribueerd worden, wordt door ons doorgegeven aan de desbetreffende registratiehouder. Deze is dan verantwoordelijk voor het onderzoeken, beoordelen en melden bij de autoriteiten. Dopharma fungeert dan slechts als tussenpersoon.

Na een melding bij het CBG zal deze de registratiehouder(s) van de betrokken producten over de bijwerking informeren.

Op onze website kunt u het farmacovigilantieformulier vinden. Deze kunt u digitaal invullen en naar ons toe sturen (https://www.dopharma.nl/farmacovigilantie). Uiteraard kunt u ook telefonisch contact opnemen met Dopharma: via uw contactpersoon of via ons algemene nummer: 0162-582000.

Dienen meldingen volgend uit off-label use ook gemeld te worden?
Jazeker. De reden hiervoor is dat ook informatie met betrekking tot vermoedelijke bijwerkingen na off-label use zeer waardevol kan zijn om bepaalde risico’s op het gebied van veiligheid of effectiviteit aan het licht te brengen.

Ik heb een vermoedelijke bijwerking waargenomen die al in de bijsluiter/SPC staat. Moet deze gemeld worden?
Jazeker. Reeds bekende bijwerkingen moeten ook geregistreerd worden; uiteindelijk draagt dit ook bij aan meer kennis over diergeneesmiddelen. Zelfs wanneer er helemaal geen nieuwe bijwerkingen aan het licht komen, leiden deze meldingen tot belangrijke informatie over de frequentie van vóórkomen van bekende bijwerkingen. Indien blijkt dat de desbetreffende bijwerking veel frequenter voorkomt dan reeds bekend was, kan het zijn dat de productinformatie hierop aangepast wordt.

Wat gebeurt er met uw melding?
Na ontvangst van uw melding bekijken we of er nog aanvullende informatie nodig is.  Zodra de set aan benodigde gegevens compleet is, beoordelen we of deze aan de criteria van een bijwerking voldoet. Indien dat het geval is, wordt alle beschikbare informatie nauwkeurig door ons onderzocht en volgt een beoordeling aangaande de causaliteit: in hoeverre kunnen de waargenomen symptomen gerelateerd zijn aan het gebruik van het diergeneesmiddel? Hierbij worden allerlei zaken meegenomen, zoals de tijdsrelatie, het farmacologisch en toxicologisch profiel van de actieve component(en), de dosis-effect relatie, data uit de literatuur, betrouwbaarheid van de data.
Vervolgens melden we alle data inclusief onze beoordeling in de Europese database voor veterinaire farmacovigilantie. Via deze database wordt de bijwerking doorgegeven aan de autoriteiten van het land waarin de bijwerking is opgetreden. Voor Nederland is dat het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Zij beoordelen dan eveneens de causaliteit. Afhankelijk van deze beoordeling, kan het noodzakelijk zijn dat wij als registratiehouder aanvullend onderzoek verrichten en/of dat de productinformatie van het diergeneesmiddel aangepast wordt. Uiteraard gebeurt dit normaal gesproken niet naar aanleiding van slechts één enkele melding, tenzij een casus dusdanig ernstig van aard is dat directe actie noodzakelijk is.

Wat gebeurt er met mijn gegevens?
Uiteraard zijn uw gegevens bij ons bekend nadat u een melding heeft gedaan. Wij zijn ook verplicht deze te bewaren. Wanneer een bijwerking door ons gemeld wordt bij de autoriteiten (of door een andere registratiehouder indien wij hun diergeneesmiddel distribueren), gebeurt dat standaard met alleen de vermelding van uw initialen en de eerste twee cijfers van uw postcode. De gegevens van de diereigenaar worden op dezelfde manier behandeld, indien ze in de melding opgenomen zijn. Wanneer u aangeeft anoniem te willen blijven, wordt de melding volledig anoniem gedaan.
In het geval dat de autoriteiten aanvullende documentatie opvragen, zoals bijvoorbeeld sectie-uitslagen of wateranalyserapporten, worden deze door ons aangeleverd. Daarbij zorgen we ervoor dat er geen gegevens zichtbaar zijn die zouden kunnen leiden tot identificatie van de melder/diereigenaar.

Het voordeel van het melden van bijwerkingen voor u als dierenarts
Naast het feit dat u en wij verplicht zijn vermoedelijke bijwerkingen te melden, zitten er veel voordelen aan het melden hiervan. Meldingen leiden tot meer kennis over diergeneesmiddelen en actieve stoffen.

Het gebruik van diergeneesmiddelen wordt veiliger doordat er meer bekend wordt over welke risico’s er aan het gebruik verbonden zijn, hoe deze risico’s te minimaliseren zijn en hoe eventuele bijwerkingen voorkómen of behandeld kunnen worden. Dierenartsen kunnen zo steeds beter anticiperen op de mogelijke risico’s en dus beter afgewogen keuzes maken. Op de langere termijn zorgt uw melding ervoor dat diergeneeskunde van een steeds hoger niveau wordt.

Voor verdere vragen met betrekking tot farmacovigilantie kunt u ons bereiken via [email protected] of via 0162-582000.

Effy Tabs voor herstel van de vochtbalans bij kalverdiarree

De oorzaak van diarree is meestal multifactorieel. Voor een correcte curatieve behandeling is het noodzakelijk te weten welke pathogenen de veroorzakers zijn van de diarree. Daarnaast dient er ook een symptomatische behandeling te worden ingesteld.

Ten gevolge van diarree treedt vochtverlies op. Dit kan afhankelijk van de ernst van de symptomen variëren van 3% tot 20%. Met dat vocht verliest het dier ook een aantal belangrijke mineralen zoals bicarbonaat, natrium, kalium en chloor. Dit zorgt voor een verstoring van de zuurbasebalans in het lichaam met verzuring van het bloed tot gevolg.

De vochtbalans ten gevolge van diarree kunt u terug op peil brengen door het toedienen van een infuus of een orale elektrolytenoplossing. De keuze is mede afhankelijk van de uitdrogingsgraad. Is het verlies van lichaamsvloeistoffen minimaal (3 – 6%), dan kunt u met orale elektrolytenoplossingen aan de slag.

Effy tabs zijn bruistabletten voor kalveren ter stabilisatie van de water- en elektrolytenbalans. Hiermee kunt u de vochtbalans op een gemakkelijke manier terug op peil brengen. Daarnaast zorgen de alkalinisator bicarbonaat en de SID van 82.805 mmol/l ervoor dat de verzuring van het bloed wordt tegengegaan.

Cryptosporidiose, een zoönose

Dat cryptosporidiose veroorzaakt door Cryptosporidium parvum één van de meest voorkomende oorzaken van diarree bij kalveren is weten we als rundveedierenartsen allemaal.

Maar wist u dat deze ziekte ook een belangrijke zoönose is? Als dierenarts kunnen we trachten de verspreiding van dier op mens tegen te gaan.

Hoe u als dierenarts in het kader van One health hieraan kan meewerken leest u in onderstaand artikel.

Cryptosporidiose bij de mens

Meer dan 90% van de humane infecties van cryptosporidiose worden veroorzaakt door Cryptosporidium parvum of Cryptosporidium hominis.

Jonge kalveren met een C. parvum infectie zijn een mogelijke infectiebron voor de mens, alhoewel de mens zelf ook primaire gastheer kan zijn.

C. hominis daarentegen is heel gastheerspecifiek en komt enkel bij de mens voor. De mens is bijgevolg rechtstreeks en indirect verantwoordelijk voor de overdracht van cryptosporidiose naar andere personen.

In principe kan iedereen een infectie oplopen, maar in de praktijk wordt een infectie vooral gezien bij kinderen of mensen met een slecht functionerend immuunsysteem.

Besmetting met Cryptosporidium vindt plaats door het oraal opnemen van gesporuleerde oöcysten. De transmisse van oöcysten kan zowel direct als indirect gebeuren.

Bij directe transmissie zijn er drie wegen mogelijk: directe overdracht van mens naar mens, mens naar dier of dier naar mens. De overdracht tussen dieren en mensen wordt vaak gezien na een boerderijbezoek of bij mensen die beroepsmatig in contact komen met dieren (veehouders, dierenartsen).

Indirecte overdracht van C. parvum gebeurt voornamelijk door overdracht van oöcysten via drinkwater, water voor recreatieve doeleinden en voedsel. De verklaring voor mogelijke aanwezigheid van oöcysten in drinkwater of water van zwembaden is dat oöcysten bestand zijn tegen verschillende desinfectantia waaronder chloor. Opname van besmet water is de voornaamste oorzaak van besmetting.

De incubatietijd bij C. parvum en C. hominis bedraagt 7 tot 10 dagen en is gerelateerd aan de hoeveelheid parasieten die worden opgenomen. Het ziektebeeld kan ernstig verlopen, vooral bij imuungecompromiteerde personen. De diarree kan variëren van zeer intens en waterdun tot matig en intermitterend en gaat vaak gepaard met darmkrampen. Maar de infectie kan ook asymptomatisch verlopen. Bij immuuncompetente personen verdwijnen klachten meestal na 2 tot 3 weken maar bij patiënten met een slecht functionerend immuniteitssysteem kunnen de klachten vele maanden tot jaren aanhouden.

Omdat de mogelijkheden tot behandeling in de humane geneeskunde beperkt zijn, is het belangrijk om aan preventie te doen. De bestrijding van oöcystenverspreiding en hiermee het voorkomen van de opname van de oöcysten is de sleutel in preventie. Persoonlijke hygiëne zoals frequent en op een correcte manier de handen wassen na contact met besmette dieren is bij uitstek nummer één in de preventieve aanpak. Ook het informeren en sensibiliseren over het mogelijk gevaar van transmissie van cryptosporidiose van dier naar mens hoort bij een preventieve aanpak.

Neemt u als dierenarts een sleutelpositie in wanneer het gaat om de communicatie omtrent de mogelijke risico’s van verspreiding van cryptosporidiose bij kalveren?
Hieronder vindt u een samenvatting van cryptosporidiose bij het kalf. Met deze update heeft u alle informatie hoe u de verspreiding van deze ziekte tussen kalveren onderling maar ook van kalf naar mens (veehouder, familie en mogelijke bezoekers van een bedrijf) en naar de omgeving kunt voorkomen.

Cryptosporidiose bij het kalf

De vier belangrijkste veroorzakers van neonatale diarree bij kalveren (1 – 21 dagen oud) zijn: Escherichia coli, rotavirus, bovine coronavirus en Cryptosporidium parvum. De prevalentie van C. parvum bij deze kalveren met diarree ligt tussen de 45% en 70%. In Nederland zou 6 op de 10 kalveren besmet zijn met C. parvum.

Oorzaken van deze hoge prevalentie zijn:

  • de korte prepatente periode;
  • een massale uitscheiding van oöcysten bij infectie;
  • oöcysten die direct besmettelijk zijn;
  • een lage infectieuze dosis van oöcysten nodig om te besmetten;
  • een goede overleving van oöcysten in vochtige omgeving;
  • het resistent zijn van oöcysten t.o.v. vele desinfectantia.

Overdracht gebeurt voornamelijk door orale opname van oöcysten die via de feces uitgescheiden worden. Dit kan op dierniveau gebeuren van volwassen koe naar kalf of van kalf naar kalf.

Alhoewel deze ziekte in kalveren als zelflimiterend wordt gezien, zien we dat besmette kalveren er heel vaak aan bezwijken. Door aantasting van de darm door de cryptosporidium parasieten en eventuele secundaire bacteriële infecties ontstaat acute tot intermitterende diarree. De feces zijn waterig, geelgroen van kleur eventueel met bijmenging van bloed, fibrinevlokken en slijm. Kalveren worden lusteloos met verminderde eetlust en wateropname als resultaat. Uitdroging van besmette kalveren kan leiden tot sterfte.

De diagnose kan gesteld worden aan de hand van de klinische symptomen. Om de vermoedelijke diagnose te bevestigen kan men oöcysten of antigenen aantonen in de mest. Om verlies van rentabiliteit op een bedrijf zo snel mogelijk te doen stoppen door accuraat te kunnen handelen bij een bestaande infectie zijn er “on farm” sneltesten beschikbaar op de markt.

Hoe kan Dopharma u helpen?

Dopharma heeft een ‘on farm’ testkit beschikbaar. Met deze test kan u binnen tien minuten de juiste diagnose stellen.

Deze sneltest screent op:

  • E. coli attachment factor F5 (K99) and CS31A (K88)
  • Rotavirus
  • Bovine Coronavirus
  • Cryptosporidium parvum

Om de infectie op het bedrijf in te dammen en de kans op overdracht naar de mens te verkleinen biedt Dopharma u halofuginon (Stenorol® Crypto) aan ter bestrijding en preventie van cryptosporidiose bij kalveren. Halofuginon lactaat is het enige product dat in Nederland geregistreerd is om cryptosporidose bij kalveren te behandelen.

Daarnaast biedt Dopharma ook paromomycine (Parofor®) aan. In sommige Europese landen is Parofor® geregistreerd voor de behandeling van cryptosporidiose. In Nederland is Parofor® echter alleen geregistreerd voor maagdarminfecties veroorzaakt door Escherichia coli. Indien het toch noodzakelijk is om paromomycine in te zetten voor de behandeling van cryptosporidiose bij kalveren dan kan dit alleen door toepassing van de cascade met bijhorende onderbouwing.

Net zoals bij andere gevallen van diarree, is het uiteraard belangrijk om het vochtgehalte van het kalf op peil te houden door het bijgeven van elektrolyten. Bij erg zieke kalveren kunnen soms antibiotica en/of ontstekingsremmers aangewezen zijn om bijkomende bacteriële infecties te onderdrukken.

Aangezien geen enkel geneesmiddel de oöcysten excretie voor 100% reduceert, is preventie door combinatie van behandeling met Stenorol® Crypto en het van nemen van maatregelen op gebied van hygiëne, huisvesting en management op een rundveebedrijf strikt noodzakelijk om te voorkomen dat de infectiedruk oploopt.

Het garanderen van de algemene hygiëne op het bedrijf is een belangrijke maatregel.

Denk daarbij aan:

  • een all-in-all-out systeem met eventuele leegstand te handhaven;
  • het frequent uitmesten van stallen;
  • het op regelmatige basis reinigen van alle gebruikte materialen;
  • het gebruik van juiste reinigings- en ontsmettingsproducten (op basis van quaternaire ammonium zouten).

Ook aanpassingen aan de huisvesting van de kalveren kunnen ervoor zorgen dat de kans op verspreiding binnen het bedrijf vermindert.
Volgende aandachtspunten kunnen daaraan helpen:

  • aanwezigheid van een schone afkalfstal met een gemakkelijk te reinigen en te ontsmetten ondergrond;
  • pasgeboren kalveren zo snel mogelijk afzonderen van de moeder;
  • individuele opfok van kalveren;
  • het werken met leeftijdsgroepen;
  • zieke kalveren afzonderen van gezonde kalveren;
  • voorkomen van overbezetting;
  • bedding zo droog mogelijk houden.

Hoewel via de biest geen specifieke antistoffen voor C. parvum worden doorgegeven, helpt een goede biest verstrekking wel om de algemene afweer van kalveren te optimaliseren en infecties met andere pathogenen te vermijden.

Besluit

Cryptosporidiose is momenteel nagenoeg de belangrijkste oorzaak van neonatale diarree op melkveebedrijven. Daarnaast is cryptosporidiose een belangrijke zoönose. Bestrijding van een Cryptosporidium parvum infectie vereist naast specifieke producten zoals Stenorol® Crypto ook een algemeen aanpak ter preventie. Als dierenarts kunnen we ons steentje bijdragen aan de bestrijding van cryptosporidiose bij zowel mens als dier.

Referenties

Innes et al , A One Health Approach to Tackle Cryptosporidiosis, Trends Parasitol. 2020 Mar;

Jarvie et al, Effect of halofuginone lactate on the occurrence of Cryptosporidium parvum and growth of neonatal dairy calves, J. Dairy Science. 88: 1801-1806;

Nydam et al, Number of Cryptosporidium parvum oocysts or Giardia spp cysts shed by dairy calves after natural infection, Am. J. Vet. Res. 62, 1612 -1615;

Thomson et al, Bovine cryptosporidiosis: impact host-parasite interaction and control strategies, Vet Res (2017) 48:42;

Trotz-Williams I.A. Efficacy of halofuginone lactate in the prevention of cryptosporidiosis in dairycalves. Vet. Rec. 2011;168:509.

Onderbouwd inzetten van antibiotica

De laatste jaren is er erg veel aandacht geweest voor de inzet van antimicrobiële middelen in de diergeneeskunde. Het verantwoord inzetten van antibiotica is essentieel voor een optimale werking van het middel, het beperken van resistentie en het waarborgen van de voedselveiligheid. In 2014 heeft Dopharma in haar nieuwsbrief enkele keren een artikel gepubliceerd met praktische informatie over antibiotica. Deze artikelen zijn samengevoegd in één document, wat voor u ook als download (pdf, Engelstalig) beschikbaar is, maar u kunt de tekst ook hieronder lezen.

Verantwoorde inzet van antibiotica betekent niet alleen een reductie van het antibioticumgebruik, maar ook de keuze van het juiste middel in een bepaalde situatie. Belangrijke hulpmiddelen die voor deze keuze gebruikt kunnen worden zijn het antibiogram en de formularia voor de verschillende diersoorten. Binnen een bepaalde keuze in het formularium (1e, 2e, 3e keus) kan, afhankelijk van de gevoeligheid, vaak nog gekozen worden tussen verschillende werkzame stoffen. Kennis van de farmacodynamiek en farmacokinetiek is noodzakelijk om tot een onderbouwde keuze te komen. Ook wanneer in het kader van Good Veterinary Practice (GVP) een geneesmiddel off-label ingezet moet worden is deze kennis essentieel voor de onderbouwing.

Inleiding

Farmacodynamiek & Farmacokinetiek

De farmacodynamiek beschrijft hoe een diergeneesmiddel een effect bereikt in het lichaam. In de overzichtstabel zijn de antibiotica ingedeeld op basis van werkingsmechanisme. In de kolommen worden de belangrijkste eigenschappen besproken. Naast deze eigenschappen is ook het spectrum belangrijk, maar dit wordt hier buiten beschouwing gelaten. In de farmacokinetiek wordt beschreven hoe het lichaam met een diergeneesmiddel omgaat. In de kinetiek kennen we vier belangrijke onderdelen; Absorptie, Distributie, Metabolisatie en Eliminatie (AMDE).

De belangrijkste parameters zijn: Cmax­ (maximale concentratie), Tmax (tijdstip waarop maximale concentratie wordt bereikt), CL (klaring), T1/2EL (eliminatie halfwaardetijd) en Vd (verdelingsvolume). Deze parameters zijn afhankelijk van de eigenschappen van het diergeneesmiddel, maar ook van de formulering, de toedieningsroute en het doseringsvoorschrift.

Bactericide of Bacteriostatisch

Het verschil tussen bactericide en bacteriostatische antibiotica is algemeen bekend; bactericide antibiotica doden de bacteriën, bacteriostatische antibiotica remmen de groei. In vitro is het onderscheid lastig aan te tonen; niet alle bactericide antibiotica doden alle bacteriën binnen de vastgestelde tijd, terwijl sommige bacteriostatische antibiotica in voldoende hoge doseringen ook in staat blijken een deel van de bacteriën te doden. Praktisch wordt vaak aangenomen dat bactericide antibiotica nodig zijn bij acute infecties of wanneer het immuunsysteem niet optimaal functioneert. In sommige situaties kunnen bacteriostatische antibiotica echter de voorkeur hebben. Snelle sterfte door bactericide antibiotica kan bij endotoxinen bevattende bacteriën bijvoorbeeld de symptomen van een ziekte heftiger maken.

Lipofiliteit & Dissociatieconstante

Om effectief te zijn moet het antibioticum natuurlijk de bacteriën in verschillende weefsels bereiken en is het vaak noodzakelijk dat het geneesmiddel celmembranen kan passeren. Naast actief transport en diffusie door de poriën is vooral de passieve diffusie van geneesmiddelen van belang voor de passage door membranen. Voor deze passieve diffusie zijn vooral de lipofiliteit en de dissociatieconstante van het geneesmiddel van belang. In de tabel wordt per antibioticumgroep de lipofiliteit weergegeven. Een hoog lipofiele stof kan de fosfolipidenstructuur van celmembranen gemakkelijker passeren dan een laag lipofiele stof. Hierdoor bereiken hoog lipofiele stoffen vaak effectieve concentraties in de synovia, het oog en de cerebrospinale vloeistof. Diffusie van matig lipofiele stoffen naar deze weefsels is afhankelijk van de plasma-eiwitbinding, en dus van het verdelingsvolume. Ook dit wordt weergegeven in de tabel.

De dissociatieconstante (pKa) van een geneesmiddel geeft aan in welke mate het zich in geïoniseerde en in niet-geïoniseerde toestand bevindt. Het passeren van een celmembraan door passieve diffusie is alleen mogelijk als de stof zich in niet-geïoniseerde toestand bevindt. Bij een pH verschil tussen twee weefsels (bijvoorbeeld bloed en longweefsel) zal een antibioticum zich, afhankelijk van de pKa in één van deze weefsels ophopen. Zwakke basen zullen ophopen in het weefsel met de lagere pH en zwakke zuren zullen zich ophopen in het weefsel met de hogere pH. Dit fenomeen wordt ion trapping genoemd. In het lichaam gaat het vooral over het pH verschil tussen plasma en de weefsels en het verschil tussen de intracellulaire en extracellulaire pH. Voorbeelden van weefsels met een pH die lager is dan de pH van het plasma zijn de longen, de prostaat, melk en de urine van carnivoren. De urine van herbivoren heeft een pH die hoger is dan de pH van het plasma. Ter illustratie: Om hoge weefselconcentraties in de longen te krijgen, kan het beste gekozen worden voor een lipofiel antibioticum met een hoge pKa.

Concentratie- of Tijdsafhankelijk effect

Bij concentratie-afhankelijke antibiotica zorgt een verhoging van de concentratie voor een snellere en betere remming of doding van bacteriën.

onderbouwd-inzetten-van-antibiotica-figuur-1-concentratie-afhankelijk-nlbe

De belangrijkste parameter voor deze antibiotica is de Cmax­ > MIC. Dit is het verschil tussen de maximale plasma concentratie (Cmax) en de Minimal Inhibitory Concentration (MIC). Voor het bereiken van de beste resultaten moet de Cmax tien keer zo hoog zijn als de MIC. Een zo hoog mogelijke concentratie kan onder andere bereikt worden door antibiotica niet de hele dag beschikbaar te stellen, maar bijvoorbeeld door middel van pulsdosering. De duur dat de concentratie van het antibioticum hoog blijft is in dit geval minder belangrijk, omdat deze antibiotica doorgaans een lang post-antibiotisch (PAE) effect hebben.

Voor de tweede groep antibiotica is de werking afhankelijk van de periode waarin de bacterie blootgesteld wordt aan het antibioticum. De belangrijkste parameter is de periode waarin de concentratie hoger is dan de MIC (T>MIC). Voor een optimaal effect moet de periode dat de concentratie boven de MIC is, minimaal even lang zijn als de helft van het doseringsinterval. Als bijvoorbeeld uit kinetiekstudies blijkt dat de concentratie van een bepaald antibioticum gedurende een periode van 6 uur boven de MIC blijft, moet een doseringsinterval van maximaal 12 uur gehanteerd worden. Over het algemeen kan aangenomen worden dat deze antibiotica zo vaak mogelijk gedurende de dag aangeboden moeten worden, dus bij voorkeur wordt er continu behandeld.

onderbouwd-inzetten-van-antibiotica-figuur-2-tijdsafhankelijk-nlbe

Tot slot zijn er nog enkele antibiotica die beide eigenschappen hebben. Voor deze antibiotica moet dus een hoge concentratie bereikt worden, maar deze moet ook gehanteerd blijven. Hiervoor wordt de AUC (Area Under the Curve) bekeken. De standaard is dat de AUC/MIC groter moet zijn dan 125.

onderbouwd-inzetten-van-antibiotica-figuur-3-concentratie-en-tijdsafhankelijk-nlbe

Penicillinen

Farmacodynamiek

Het bactericide werkingsmechanisme van penicillines is gebaseerd op remming van de celwandsynthese. Het peptidoglycaan dat de celwand vormt is opgebouwd uit verscheidene peptideketens en suikers, welke aan elkaar gekoppeld worden door onder andere penicillin-binding-proteins (PBP’s) zoals transpeptidase. Penicillines binden irreversibel aan deze PBP’s, waardoor er geen peptidoglycaan gevormd kan worden. Dit effect is alleen van toepassing op delende bacteriën, omdat alleen dan de celwand geopend wordt en peptidoglycaan nodig is om deze te sluiten.

Er is binnen de penicillines een duidelijke scheiding tussen penicillines die effectief zijn tegen gram positieve bacteriën en penicillines die een breed spectrum hebben. Dit wordt deels verklaard door de structuur van de bacteriën. In gram positieve bacteriën bevindt de peptidoglycaan celwand zich aan de buitenkant van de cel, waardoor de PBP’s altijd bereikbaar zijn. In gram negatieve bacteriën wordt de peptidoglycaan celwand nog omgeven door een lipidenlaag, waardoor de PBP’s moeilijker bereikbaar zijn. Dit wordt geïllustreerd in onderstaande figuur. De smal spectrum penicillines zijn niet in staat de lipidenlaag van gram negatieve bacteriën te passeren, terwijl de breed spectrum penicillines dit over het algemeen wel kunnen. Andere factoren die van invloed kunnen zijn op de gevoeligheid voor penicillines zijn de structuur van de PBP’s, de hoeveelheid peptidoglycaan (gram positieve bacteriën hebben veel meer peptidoglycaan) en resistentie door de vorming van verschillende β-lactamase enzymen.

onderbouwd-inzetten-van-antibiotica-figuur-4-gram-vs

Omdat penicillines de celwandsynthese verstoren, zijn ze niet effectief tegen bacteriën die geen celwand en dus geen PBP’s hebben, zoals Mycoplasma spp. Ook dieren hebben geen PBP’s, wat de grote veiligheidsmarge van penicillines verklaart.

Lipofiliteit & Dissociatieconstante

Penicillines hebben een lage lipofiliteit en een klein verdelingsvolume. De biologische beschikbaarheid van penicillines is over het algemeen dan ook niet erg goed. De uitzondering hierop is penicilline V (phenoxymethylpenicilline). Dit zuurvaste penicilline heeft een betere orale biologische beschikbaarheid dan de andere penicillines. De lage pKa van penicillines is verantwoordelijk voor het kleine verdelingsvolume; in plasma komt het grootste deel van deze antibiotica in geïoniseerde vorm voor en membranen kunnen daarom moeilijk gepasseerd worden. Dit leidt ertoe dat de concentratie in de uier bijvoorbeeld ongeveer slechts één vijfde van de plasmaconcentratie is. De passage over biologische membranen verbetert echter wanneer er sprake is van een ontsteking. Dit komt doordat de pH van ontstoken weefsels daalt, waardoor een groter deel van de penicillines zich in de geïoniseerde vorm zal bevinden. Hierdoor bereiken penicillines tijdens een ontsteking toch werkzame spiegels in weefsels waar ze normaal nauwelijks in doordringen.

Concentratie- of Tijdsafhankelijk effect

Penicillines zijn tijdsafhankelijke antibiotica. Dit betekent dat ze met name effectief zijn als de bacterie gedurende een voldoende lange periode aan het antibioticum wordt blootgesteld. Een continue dosering heeft dan ook de voorkeur boven pulsdosering. Injectiepreparaten worden vaak meerdere keren per dag toegediend of bevatten penicillines gebonden aan procaïne, waardoor het langzaam geabsorbeerd wordt uit de injectieplaats.

Daarnaast bestaat er voor β-lactam antibiotica een fenomeen dat bekend staat als het ‘Eagle Effect’. Een hoge concentratie blijkt bij bepaalde bacteriën (met name Enterococcen spp.) minder effectief te zijn dan de gebruikelijke concentratie. Dit wordt veroorzaakt door een remming van de groei, die belangrijk is voor de werkzaamheid. Dit benadrukt het belang van een juist doseringsschema met langdurige spiegels boven de MIC, maar zonder hoge piekconcentraties.

Combineren van antibiotica

Zoals eerder beschreven, zijn penicillines alleen effectief als ze ingezet worden tegen delende bacteriën. Dit betekent dat deze antibiotica niet gecombineerd kunnen worden met bacteriostatische antibiotica zoals de meeste eiwitsyntheseremmers. Een uitzondering hierop zijn aminoglycosiden; deze antibiotica zijn wel bactericide en de combinatie van β-lactam antibiotica met aminoglycosiden werkt synergistisch, omdat penicillinen zorgen voor een toename van de permeabiliteit van de celwand waar de aminoglycosiden van profiteren.

Resistentie

Resistentie tegen penicillines is doorgaans gebaseerd op β-lactamases. Deze enzymen knippen de β-lactam ring van penicillines open, waardoor ze niet meer kunnen binden aan PBP’s en dus ineffectief zijn. Dit resistentiemechanisme wordt met name overgedragen via plasmiden. Overdracht via plasmiden is vooral effectief in gram negatieve bacteriën, waardoor er bij deze bacteriën een grotere verscheidenheid aan β-lactamases voorkomt dan bij gram positieve bacteriën. Dit betekent dat de mate van resistentie-inductie voor smal spectrum penicillines, die alleen effectief zijn tegen gram positieve bacteriën heel laag is. Breed spectrum penicillines kunnen daarentegen wel redelijk snel resistentie induceren bij gram negatieve bacteriën. Ook uit de GD Monitoring (2012) blijkt dat resistentie tegen deze groep antibiotica met name voorkomt bij gram negatieve bacteriën. S.aureus is een van de weinige gram positieve bacteriën waar antibioticumresistentie tegen penicillines een probleem vormt. Er zijn enkele penicillines die niet gevoelig zijn voor β-lactamases. Een voorbeeld van een  niet β-lactamase gevoelige penicilline die veterinair toegepast wordt is cloxacilline. Daarnaast kunnen penicillines gecombineerd worden met β- lactamases inhibitoren zoals clavulaanzuur om deze vorm van resistentie te onderdrukken.

Andere resistentiemechanismen die van belang kunnen zijn voor penicillines zijn aanpassing van de PBP’s en een verlaging van de intracellulaire concentratie van het antibioticum door een efflux pomp of verminderde permeabiliteit. Een verminderde productie van porinen die normaal gesproken gebruikt worden om de buitenste celmembraan te passeren is alleen van belang bij gram negatieve bacteriën zoals E.coli. Dit mechanisme is vaak gekoppeld aan het resistentiemechanisme dat zorgt voor een hogere efflux van β-lactam antibiotica over de buitenste membraan, dat ook alleen zinvol is bij gram negatieve bacteriën.

Specifieke groepen bacteriën die resistentie vertonen tegen penicillinen zijn MRSA, ESBL en AmpC producerende kiemen. Methicilline resistente Staphylococcus aureus (MRSA) is ongevoelig voor vrijwel alle β-lactam antibiotica. Deze resistentie wordt veroorzaakt door een chromosomale mutatie op het mecA gen. Dit gen codeert voor een PBP met een afwijkende structuur, waardoor deze vrijwel ongevoelig wordt voor β-lactam antibiotica. Extended β-lactamase (ESBL) producerende bacteriën zijn ongevoelig voor penicillines, cefalosporines en monobactams, omdat ze deze β-lactam antibiotica afbreken. Deze bacteriën zijn wel gevoelig voor carbapenems en β-lactamase inhibitoren. AmpC producerende bacteriën zijn een subgroep binnen de ESBL producerende bacteriën. Bacteriën die dit enzym produceren zijn in tegenstelling tot de vorige groep ook ongevoelig voor β-lactamase inhibitoren. Carbapenems zijn dan de enige behandelmogelijkheid. Er zijn geen veterinair geregistreerde antibiotica binnen deze groep.

Cefalosporines, Polymyxinen en Fluoroquinolonen

Farmacodynamiek

Cefalosporinen en polymyxinen grijpen aan op de celwand van de bacteriën en hebben beide een bactericide werking. Cefalosporinen zijn, evenals de penicillines, β-lactam antibiotica en zorgen voor een remming van de celwandsynthese door binding aan de penicilline bindende eiwitten (PBP’s). Hierdoor kunnen de peptidoglycaanmoleculen waaruit de celwand is opgebouwd niet aan elkaar gekoppeld worden. In de alinea over penicillinen wordt dit werkingsmechanisme nader toegelicht. De eerste en tweede generatie cefalosporinen (cefalexine, cefalonium, cefapirine) hebben een smal spectrum en zijn enkel effectief tegen gram positieve bacteriën. De nieuwere cefalosporinen (3e generatie: cefaperazon, ceftiofur; 4e generatie: cefquinome) zijn in toenemende mate ook effectief tegen gram negatieve bacteriën.

onderbouwd-inzetten-van-antibiotica-figuur-5-fluoroquinolones-vologodskii-2004

Polymyxinen verstoren de rigiditeit van de celwand van gram negatieve bacteriën door binding aan de lipopolysacchariden (LPS) die in de celwand van gram negatieve bacteriën voorkomen. Dit leidt tot een verminderde integriteit van de celwand en uiteindelijk sterfte van  de bacterie. LPS is tevens een endotoxine en de binding van polymyxinen zorgt ook voor de neutralisatie hiervan.

Calcium en magnesium binden ook aan LPS en de aanwezigheid van deze ionen in het maagdarmkanaal zorgt dan ook, door middel van competitie, voor een verminderde effectiviteit van de polymyxinen. Fluoroquinolonen remmen de bacteriële synthese van DNA door het verhinderen van de transcriptie en translatie van DNA. Dit doen ze het remmen van de essentiële enzymen DNA-gyrase en topoïsomerase. Deze enzymen zorgen ervoor dat het DNA dat geproduceerd wordt in de zich vermenigvuldigende bacteriën opgerold kan worden. Hiervoor wordt het DNA gebonden aan een van deze enzymen, opengeknipt, gedraaid en weer gesloten. Dit wordt geïllustreerd in figuur 1. Fluoroquinolonen remmen deze enzymen door de vorming van een complex met zowel de DNA streng als het enzym. Naast het remmen van de DNA synthese en het herstel van DNA zorgt dit ook voor het vrijkomen van gebroken DNA-strengen. Dit zorgt weer voor oxidatieve stress voor de bacteriën. De combinatie van deze factoren zorgt ervoor dat fluoroquinolonen een bactericide werkingsmechanisme hebben.

Het spectrum van fluoroquinolonen verschilt per werkzame stof door een verschil in affiniteit voor de bacteriële enzymen.  Flumequine is bijvoorbeeld alleen werkzaam tegen Enterobacteriaceae zoals E.coli en Salmonella spp. Door de toevoeging van een fluoridemolecuul kunnen fluoroquinolonen zoals enrofloxacine ook binden aan de enzymen van gram positieve bacteriën en anaeroben. Hierdoor wordt het spectrum breder en kunnen ook infecties veroorzaakt door onder andere Bordertella bronchiseptica, Manheima haemolytica, Pasteurella spp., Chlamydophila spp. en Actinobacillus pleuropneumoniae behandeld worden.

Lipofiliteit & Dissociatieconstante

Cefalosporinen en polymyxinen hebben een lage lipofiliteit en een klein verdelingsvolume. Dit resulteert in een slechte absorptie vanuit het maagdarmkanaal. Na parenterale toediening hebben cefalosporinen en polymyxinen wel een goede biologische beschikbaarheid en worden ze snel geabsorbeerd vanuit de injectieplaats. De membraanpassage blijft echter beperkt. Het bovenstaande verklaart waarom colistine, naast de parenterale toediening, met name ingezet wordt als behandeling van maagdarmaandoeningen.  Polymyxine B wordt op zijn beurt voornamelijk ingezet voor de topicale behandeling van infecties. De cefalosporines worden parenteraal of intramammair toegediend.

Cefalosporinen hebben een lage pKa en kunnen dus accumuleren in weefsels met een pH die hoger is dan de pH van het plasma. Polymyxinen hebben juist een hoge pKa waardoor er accumulatie zal optreden in weefsels met een lagere pH dan de pH van het plasma.

Flumequine en vergelijkbare moleculen hebben een redelijk goede biologische beschikbaarheid. De nieuwe generatie fluoroquinolonen, waaronder enrofloxacine, hebben echter een zeer goede orale beschikbaarheid. Door de hoge lipofiliteit, het grote verdelingsvolume en de lage plasma-eiwitbinding bereiken deze nieuwere fluoroquinolonen bovendien hoge weefselconcentraties in onder meer de hersenen, darmen, lever en urinewegen. Fluoroquinolonen accumuleren in fagocyterende cellen, waarbinnen ze ook effectief zijn tegen intracellulaire bacteriën.

Voedsel vertraagt de absorptie van fluoroquinolonen vanuit het maagdarmkanaal door complexvorming met ionen. De AUC (area under the curve) en dus de biologische beschikbaarheid veranderen echter niet significant. Bij hoge concentraties magnesium of aluminium in het voer daalt de biologische beschikbaarheid van fluoroquinolonen wel drastisch.

Fluoroquinolonen zijn amfoteren. Dit betekent dat ze twee pKa’s hebben: één lage en één hoge pKa. Hierdoor zullen ze zich goed verdelen over zowel weefsels met een hogere als weefsels met een lagere pH dan de pH van het plasma.

Concentratie- of Tijdsafhankelijk effect

Cefalosporinen hebben een tijdsafhankelijk effect. De bacterie moet dus gedurende een voldoende lange periode in contact worden gebracht met het antibioticum. Voor een optimaal effect wordt het doseringsinterval zo bepaald dat dit interval niet langer is dan twee maal de periode waarin de weefselconcentratie hoger is dan de MIC. Deze periode moet per diersoort vastgesteld worden aan de hand van farmacokinetiekstudies.

Polymyxinen en fluoroquinolonen hebben een concentratie afhankelijk effect. Bij deze antibiotica is de blootstellingsduur minder belangrijk dan het bereiken van een hoge concentratie op de plaats van de infectie. Bij voorkeur wordt een piekconcentratie bereikt die tien maal hoger is dan de MIC.

Combineren van antibiotica

Daar cefalosporinen alleen effectief zijn in delende bacteriën  kunnen cefalosporinen, evenals penicillines, niet gecombineerd worden met bacteriostatische antibiotica. De uitzondering op deze regel is de combinatie met aminoglycosiden, welke wel synergetisch is. Dit is reeds uitgelegd in de alinea over penicillines.

Polymyxinen kunnen gecombineerd worden met sulfonamiden en trimethoprim voor een synergetisch effect tegen verschillende Enterobacteriaceae, waaronder P.aeruginosa. Polymyxinen worden in de praktijk vaak gecombineerd met amoxicilline. Deze combinatie heeft een synergetisch effect bij de behandeling van infecties die veroorzaakt worden door een combinatie van bacteriën. Ook wordt deze combinatie ingezet om de ontwikkeling van resistentie tegen deze antibiotica te vertragen. Humaan wordt deze combinatie ook wel gebruikt om multiresistente bacteriën te behandelen, waaronder P.aeruginosa, E.coli en Enterobacter.

Fluoroquinolonen hebben een synergetisch effect wanneer ze gecombineerd worden met β-lactam antibiotica of aminoglycosiden.

Resistentie

De belangrijkste mechanismen waarop resistentie tegen cefalosporinen is gebaseerd zijn modificatie van de PBP’s, een verminderde permeabiliteit van de celwand, een toegenomen efflux en een enzymatische inactivatie door β-lactamases. Het laatste mechanisme is, evenals bij de penicillines, het belangrijkste. Meer informatie over de resistentie tegen β-lactam antibiotica kan gelezen worden in de alinea over penicillines. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat nieuwere generaties cefalosporinen minder gevoelig zijn voor β-lactamases dan penicillinen en eerste generatie cefalosporinen. Het verschil in gevoeligheid wordt verklaard door een verandering van de structuur waardoor de β-lactamring zich op een andere plaats in het molecuul bevindt. Resistentie tegen cefalosporinen in Nederland wordt met name gezien bij gram positieve mastitisverwekkers (S.aureus, coagulase negatieve staphylococcen) bij het rund of B.bronchiseptica bij het varken.

Resistentie tegen polymyxinen komt nauwelijks voor. Als er resistentie optreedt is deze gebaseerd op een vermindering van het aantal LPS moleculen in de membraan of een verandering van de aanwezige LPS moleculen waardoor deze een andere lading krijgen. Door een verandering van de lading is de aantrekkingskracht op polymyxinen verminderd. De LPS moleculen komen bovendien dichter op elkaar te liggen, waardoor het voor polymyxinen lastiger wordt om zich aan deze moleculen te binden. Recent onderzoek heeft aangetoond dat plasmide gemedieerde resistantie gevonden kan worden in uit dieren geïsoleerde E.coli stammen. Voor deze groep antibiotica treedt een volledige kruisresistentie op; bacteriën die resistentie zijn tegen één polymyxine zijn dit ook voor de andere polymyxinen. In Nederland komt resistentie tegen colistine voor bij Salmonella spp. bij het rund.

Fluoroquinolonen remmen de werking van DNA-gyrase en topoïsomerase. Een van de functies van deze enzymen is de controle van DNA-strengen op het voorkomen van mutaties. Het remmen van deze enzymen zorgt dus voor een toename van het aantal mutaties in het bacteriële DNA. Vanzelfsprekend vergroot dit ook de kans op het optreden van mutaties die coderen voor resistentiemechanismen.

Resistentie tegen fluoroquinolonen ontstaat door een verandering van de bindingsplaats op de enzymen, een verminderde permeabiliteit, efflux pompen en/of het afschermen van de bindingsplaats. Een verminderde permeabiliteit wordt veroorzaakt door een vermindering van het aantal OMP (outer membrane proteins) poriën in de buitenmembraan van gram negatieve bacteriën. Als deze vorm van resistentie optreedt zal dit doorgaans ook leiden tot resistentie tegen andere antibiotica die ook gebruik maken van deze poriën zoals tetracyclines en β-lactam antibiotica.

Als bacteriën resistentie ontwikkelen tegen één van de fluoroquinolonen zijn ze doorgaans ook minder gevoelig voor andere fluoroquinolonen. Dit geldt met name voor de oudere moleculen en voor bacteriën die meerdere resistentiemechanismen ontwikkeld hebben. In Nederland worden regelmatig bacteriën geïsoleerd die resistent zijn tegen fluoroquinolonen. Enrofloxacineresistentie is bijv. bekend bij E.coli (rund) en Enterococcen spp. (pluimvee). Resistentie tegen flumequine komt voor bij zowel runderen (E.coli, Salmonella spp., M.haemolytica en Pasteurella spp.), kippen (E.coli) als varkens (B.bronchiseptica).

Diaminopyrimidinen & Sulfonamiden

Farmacodynamiek

Diaminopyrimidinen en sulfonamiden remmen de DNA-synthese van bacteriën door inhibitie van de foliumzuursynthese. Sulfonamiden interfereren met de eerste stap uit de foliumzuursynthese, de stap waarin para-aminobenzoëzuur (PABA) toegevoegd wordt aan dihydropteoaat-difosfaat. Sulfonamiden zijn structurele analogen van PABA en gaan in competitie voor het enzym dihydropteroaatsynthetase.

Diaminopyrimidinen interfereren later in het proces en veroorzaken een competitieve remming van het enzym dihydrofolaatreductase, waardoor voorkomen wordt dat dihydrofolaat omgezet kan worden in tetrahydrofolaat, de actieve vorm van foliumzuur.

Sulfonamiden zijn bacteriostatisch, diaminopyrimidinen zijn dosisafhankelijk bactericide. De combinatie van deze antibiotica is bactericide. Zoals hierboven uitgelegd berust de werking van sulfonamiden op een competitieve binding met PABA. In een omgeving met een hoge concentratie PABA zullen sulfonamiden deze competitie niet winnen en als gevolg hiervan verminderd werkzaam zijn. Hoge concentraties PABA worden gevonden in ontstekingen met veel pus, necrose en/of debris. Dit verklaart waarom sulfonamiden in vivo soms onvoldoende werkzaam kunnen zijn ondanks een goede in vitro gevoeligheid.

Diaminopyrimidinen en sulfonamiden hebben een breed werkingsspectrum. Dit kan eenvoudig verklaard worden aangezien foliumzuur essentieel is voor de productie van DNA en RNA in bijna alle bacteriën. Slechts enkele Enterobacteriaceae zijn in staat om foliumzuur op te nemen uit hun omgeving, waardoor ze verminderd gevoelig zijn voor sulfonamiden.

Ook bij zoogdieren is de foliumzuursynthese van belang, met name tijdens de dracht. Alhoewel het bacteriële dihydrofolaatreductase vele malen gevoeliger is voor trimethoprim dan hetzelfde enzym dat bij zoogdieren, moeten deze antibiotica bij drachtige dieren terughoudend toegepast worden.

Lipofiliteit & Dissociatieconstante

Zowel sulfonamiden als diaminopyrimidinen hebben een matige lipofiliteit. De plasma-eiwitbinding van sulfonamiden is meestal hoog maar deze binding varieert enorm tussen verschillende sulfonamiden, maar ook tussen diersoorten. Diaminopyrimidinen hebben een matige plasma-eiwitbinding. Het verdelingsvolume van sulfonamiden is klein, maar ze verdelen zich doorgaans toch goed over weefsels waaronder synoviale en cerebrospinale vloeistoffen. Diaminopyrimidinen hebben een groter verdelingsvolume en komen in tegenstelling tot sulfonamiden ook intracellulair.

Ook de pKa van beide stoffen verschilt: sulfonamiden hebben een lagere pKa dan diaminopyrimidinen. Dit zorgt ervoor dat sulfonamiden zich ophopen in weefsels met een pH lager dan de pH van het plasma, terwijl diaminopyrimidinen ophopen in weefsels met een relatief hoge pH.

Eliminatie van zowel sulfonamiden als diaminopyrimidinen vindt voor een deel plaats door biotransformatie in de lever gevolgd door uitscheiding via de nieren, gal, melk en faeces. Daarnaast wordt een deel van deze antibiotica onveranderd uitgescheiden via de nieren. pH-verschillen van de urine zorgen voor een wisselende eliminatiesnelheid; bij een alkalische pH zal een groter deel van de sulfonamiden onveranderd uitgescheiden worden terwijl bij een zure pH een groter deel van de diaminopyrimidinen onveranderd uitgescheiden wordt. De snelheid van de biotransformatie is bij zowel sulfonamiden als diaminopyrimidinen verantwoordelijk voor variaties in de halfwaardetijd bij verschillende diersoorten.

Door het alkalische karakter van sulfonamiden kan het injecteren van deze antibiotica irriterend zijn. Sulfonamiden en TMP/S moeten daarom langzaam toegediend worden.

Ratio en halfwaardetijden

Bij het gebruik van combinatieproducten met trimethoprim en een sulfonamide wordt getracht in vivo een ratio te bereiken van 1 : 20, omdat trimethoprim ongeveer twintig keer potenter is dan de sulfonamiden. Humaan is aangetoond dat deze ratio het best bereikt kan worden door het toedienen van een geneesmiddel waar trimethoprim en sulfonamiden in voorkomen in een ratio van 1 : 5.

Tabel 1. Eliminatiehalfwaardetijden van trimethoprim en verschillende sulfonamiden bij runderen, kalveren, varkens en paarden na intraveneuze toediening (uur).

Rund Kalf Varken Paard
Trimethoprim 1,0 – 2,0 1,9 – 2,1 2,7 – 2,9 2* 2,0 – 3,0*
Sulfadiazone 2,5 4,4 1 2,8 4,6
Sulfamethoxazole 2,3 12,8 * 12,9 en 12,4 2 3,5
Sulfachloorpyridazine 1,2 13,1* 3,0 4 3,8
Sulfadoxine 10,8 – 13,0 12,9 8,2 en 8,4 3 14,2

1 De eliminatiehalfwaardetijd bij kalveren daalt van 5,7 naar 3,6 tussen de leeftijd van 1 en 42 dagen.
2 Eliminatiehalfwaardetijden bij respectievelijk gezonde dieren en dieren met een pneumonie.
3 Eliminatiehalfwaardetijden bij toediening van respectievelijk sulfadoxine en sulfadoxine met trimethoprim.
4 Eliminatiehalfwaardetijen bepaald na orale toediening van sulfachloorpyridazine bij varkens.
* Toedieningsmethode wordt in de studie niet beschreven.

Omdat de eliminatiehalfwaardetijd van sulfonamiden varieert per werkzame stof en tussen diersoorten, komt de halfwaardetijd van de gebruikte sulfonamide niet altijd overeen met de halfwaardetijd van trimethoprim (zie tabel 1). Hierdoor zou de verhouding tussen trimethoprim en de sulfonamide slechts gedurende een korte periode overeenkomen met 1 : 20.

Ondanks het verschil in halfwaardetijden wordt er na toediening van combinatieproducten met trimethoprim en sulfonamiden doorgaans wel een goede effectiviteit waargenomen. Er zijn meerdere factoren die hierbij mogelijk een rol spelen. Ten eerste zorgt het grote verdelingsvolume van trimethoprim ervoor dat de concentraties in de weefsels hoger zijn dan de plasmaconcentraties en gedurende een langere periode gehandhaafd worden. Daarnaast is in vitro aangetoond dat het synergisme optreedt bij een bredere marge dan 1 : 20 (namelijk 1 : 1 tot 1 : 1000). Tot slot kan de farmacokinetiek bij een ziek dier of op de plaats van een ontsteking anders zijn dan bij gezonde dieren.

Concentratie- of Tijdsafhankelijk effect

Zowel sulfonamiden als diaminopyrimidinen hebben een tijdsafhankelijke werking. Dit betekent dat het belangrijk is dat de concentratie van deze antibiotica gedurende een zo lang mogelijke periode minimaal gelijk is aan de MIC (minimum inhibitory concentration) van de te behandelen bacterie.

Combineren van antibiotica

Diaminopyrimidinen en sulfonamiden worden vaak met elkaar gecombineerd om een bactericide effect te verkrijgen. Daarnaast kan de combinatie TMP/S in sommige situaties ook nog gecombineerd worden met andere antibiotica om het werkingsspectrum te verbreden naar zowel aërobe als anaërobe bacteriën, ook in situaties waar mogelijk pus of debris voorkomt. Dit kan onder andere bereikt worden door een combinatie met een penicilline.

Het combineren van TMP/S met andere diergeneesmiddelen in drinkwater wordt afgeraden. De combinatie van trimethoprim en sulfonamiden is moeilijk oplosbaar omdat trimethoprim oplost in een zuur milieu, terwijl sulfonamiden oplossen in een basisch milieu. Met hulpstoffen kan de oplosbaarheid vergroot worden, maar dit effect kan geneutraliseerd worden door andere diergeneesmiddelen of hulpstoffen die aan andere diergeneesmiddelen zijn toegevoegd.

Daarnaast kunnen sulfonamiden beter niet gecombineerd worden met procaïne (of procaïnepenicilline), omdat dit een analoog van PABA is en in competitie gaat met de sulfonamiden.

Resistentie

Resistentie tegen sulfonamiden wordt geregeld aangetoond bij bacteriën die geïsoleerd worden uit runderen, varkens en pluimvee, met name bij E.coli en bepaalde Salmonella species. Resistentie tegen sulfonamiden kan zowel chromosomaal als plasmidegebonden zijn en kan veroorzaakt worden door drie mechanismen:

  • Verandering van het enzym dihydropteroaatsynthetase waardoor sulfonamiden niet meer kunnen binden;
  • Verlaging van de intracellulaire concentratie door een verminderde permeabiliteit voor sulfonamiden;
  • Productie van PABA waardoor de competitieve binding door sulfonamiden verloren zal gaan.

Bacteriën die resistent zijn tegen één sulfonamide, zijn ook resistent tegen andere sulfonamiden (volledige kruisresistentie). Multiresistentie is bekend waarbij bacteriën ook resistent zijn tegen andere antibiotica zoals trimethoprim of streptomycine. Dit wordt met name gezien bij plasmidegebonden resistentie.

Resistentie tegen diaminopyrimidinen is vaak gebaseerd op verandering van het enzym dihydrofolaatreductase waardoor de antibiotica hier niet meer aan kunnen binden, maar ook een verminderde permeabiliteit komt voor. Ook deze resistentie kan zowel chromosomaal als plasmidegebonden zijn.

Tetracyclines & Aminoglycosiden

Farmacodynamiek

Tetracyclines en aminoglycosiden gaan een reversibele binding aan met de 30S subunit van het ribosoom. De 30S subunit van het ribosoom is de kleine subunit, welke verantwoordelijk is voor het decoderen van RNA zodat het ribosoom weet welke aminozuren ingebouwd moeten worden in het eiwit.

Tetracyclines interfereren in de eerste stap van dit proces; de binding van het tRNA aan het ribosoom. Het RNA kan dan niet afgelezen worden, en er kunnen dan geen aminozuren aan de eiwitketen toegevoegd worden. Omdat er geen eiwitten gevormd worden, kan de bacterie zich niet vermenigvuldigen. Dit leidt tot een bacteriostatisch effect.

Aminoglycosiden binden op een andere receptor van de subunit en zorgen ervoor dat het tRNA wel kan binden, maar verkeerd afgelezen wordt. De verkeerde aminozuren worden dan toegevoegd aan de eiwitketen. De verkeerd samengestelde eiwitten worden onder andere ingebouwd in de celwand, wat kan resulteren in een verstoring van de permeabiliteit en uiteindelijk lysis van de bacterie. Dit verklaart waarom aminoglycosiden in tegenstelling tot andere eiwitsyntheseremmers bactericide zijn.

onderbouwd-inzetten-van-antibiotica-figuur-7-eiwitsyntheseremmers

Lipofiliteit & Dissociatieconstante

In de inleiding werd al beschreven dat lipofiliteit en de pKa belangrijk zijn voor het passeren van membranen. Voor de hier besproken antibiotica is dit erg belangrijk aangezien zij de celmembraan moeten passeren om het ribosoom te kunnen bereiken.

Tetracyclines hebben een matige lipofiliteit in combinatie en een groot verdelingsvolume. De absorptie uit het maagdarmkanaal is redelijk, maar tetracyclines zijn chelerende stoffen die binden aan voedsel. De aanwezigheid van voedsel in het maagdarmkanaal heeft dan ook een negatieve invloed op de absorptie. Door het grote verdelingsvolume zijn de weefselconcentraties doorgaans hoger dan de plasma concentraties. Tetracyclines bereiken met name goede concentraties in de longen en de uier, maar in de cerebrospinale vloeistof worden zelden werkzame concentraties bereikt door de matige lipofiliteit.

Doxycycline heeft een hogere lipofiliteit dan andere tetracyclines, waardoor de absorptie uit het maagdarmkanaal beter is en hogere concentraties bereikt worden in de weefsels. Aminoglycosiden hebben een lage lipofiliteit en een klein verdelingsvolume. Dit betekent dat de orale biologische beschikbaarheid slecht is en oraal toegediende aminoglycosiden met name effectief zijn in de darm. Na parenterale toediening wordt de verdeling vooral bepaald door de plasma-eiwitbinding; antibiotica die gebonden zijn aan plasma-eiwitten zullen de bloedvaten niet verlaten en zijn dus niet effectief. Omdat aminoglycosiden een lage plasma-eiwitbinding hebben bereiken ze na parenterale toediening wel werkzame concentraties in pericardiale, synoviale, pleurale, perilymfatische en peritoneale vloeistoffen. De diffusie naar gewrichten verbetert wanneer deze ontstoken zijn, omdat de pH in de gewrichten dan daalt en er ion trapping optreedt door de hoge pKa van aminoglycosiden. Aminoglycosiden bereiken de cerebrospinale vloeistof, evenals tetracyclines, in onvoldoende hoge concentraties om effectief te zijn.

Bij tetracyclines vindt de passage over de celmembranen plaats door diffusie, maar aminoglycosiden worden door gram negatieve bacteriën via een zuurstofafhankelijk proces actief de cel ingepompt. Dit verklaard waarom deze antibiotica niet effectief zijn onder anaerobe omstandigheden en bij (facultatief) anaerobe bacteriën. Daarnaast zijn aminoglycosiden verminderd werkzaam in een omgeving met veel purulent debris en lage pH waarden, zoals kan ontstaan bij weefselschade. Het debris bevat namelijk veel eiwitten, die kunnen binden aan de aminoglycosiden, waardoor deze de celmembraan van de bacteriën niet meer kunnen passeren en dus ineffectief zijn. Alhoewel drainage vaak om andere redenen wordt uitgevoerd, kan drainage bij een purulente ontsteking bijdragen aan een verbetering van de effectiviteit van het antibioticum.

Concentratie- of Tijdsafhankelijk effect

Aminoglycosiden hebben een concentratie-afhankelijke werkzaamheid en een lang postantibiotisch effect. Het is dus belangrijk een voldoende hoge dosering te bereiken op de plaats van de infectie, maar door het lange postantibiotische effect is het niet nodig om continu concentraties te bereiken die hoger zijn dan de MIC. Bovendien is het herhaald toedienen van aminoglycosiden binnen één dag een belangrijke risicofactor voor het optreden van nefrotoxiciteit. Aminoglycosiden worden renaal uitgescheiden en accumuleren in de tubuluscellen, waar ze toxiciteit kunnen veroorzaken. Accumulatie, en dus de toxiciteit, is met name afhankelijk van de duur van de blootstelling en is minimaal bij een korte piekconcentratie. De combinatie van deze twee factoren leidt ertoe dat aminoglycosiden steeds vaker slechts één keer per dag toegediend worden.

Renale accumulatie is tevens de oorzaak van de lange wachttijd die gehanteerd dient te worden na het gebruik van aminoglycosiden. Tetracyclines hebben geen specifieke concentratie- of tijdsafhankelijke werking. Zowel de concentratie als de duur van blootstelling zijn van belang.

Combineren van antibiotica

In bepaalde situaties kan het zinvol zijn antibiotica te combineren, bijvoorbeeld voor het verbreden van het spectrum. Eiwitsyntheseremmers kunnen echter niet gecombineerd worden met β-lactam antibiotica, zoals penicillinen. β-lactam antibiotica zijn voor hun effectiviteit namelijk afhankelijk van het delen van de bacteriën, wat niet zal gebeuren na het toedienen van eiwitsyntheseremmers. Aminoglycosiden vormen hier echter een uitzondering op. Door het gebruik van β-lactam antibiotica wordt de wand meer permeabel voor aminoglycosiden. Bovendien zijn aminoglycosiden, als enige binnen de groep van eiwitsyntheseremmers, bactericide. Deze combinatie kan leiden tot een synergetisch effect tegen Streptococcen spp., Enterococcen spp., Pseudomonas spp. en andere gram negatieve bacteriën.

Resistentie

Door het wijd verspreide gebruik van tetracyclines wordt resistentie gevonden bij zowel rundvee, varkens als pluimvee. Er zijn verschillende mechanismen waarop resistentie tegen tetracyclines zich kan ontwikkelen:

  1. Verandering of afscherming van het aangrijpingspunt op het ribosoom
  2. Verlaging van de intracellulaire concentratie van het antibioticum
    1. Dit kan bereikt worden door effluxpompen; deze energieafhankelijke pompen wisselen een proton uit tegen een complex van een tetracycline met een kation.
    2. Ook kan er een daling optreden van de productie van het OmpF porine. Dit is de structuur waardoor tetracyclines de buitenste membraan van de bacterie passeren.
    3. Enzymatische inactivering van antibiotica (met name bij Enterobacteriaceae)

Verandering van het ribosoom en het gebruik van effluxpompen zijn de belangrijkste mechanismen. Kruisresistentie is binnen deze groep antibiotica regel; resistentie tegen één antibioticum uit deze groep leidt ook tot resistentie tegen andere tetracyclines. Ook tegen aminoglycosiden bestaat er in de praktijk resistentie. Resistentie tegen aminoglycosiden wordt met name gerealiseerd door enzymatische inactivering van het antibioticum, maar ook de andere resistentiemechanismen die hierboven voor tetracyclines genoemd zijn, zijn bekend voor aminoglycosiden. Kruisresistentie bij aminoglycosiden is zeer onvoorspelbaar; in veel gevallen is de bacterie nog wel gevoelig voor een ander aminoglycoside, maar dit moet op voorhand getest worden.

Macroliden, Lincosamiden, Pleuromutilinen en Fenicolen

Farmacodynamiek

De antibiotica uit de groepen macroliden, lincosamiden, pleuromutilinen en fenicolen gaan een reversibele binding aan met de 50S subunit van het ribosoom. De 50S subunit is de grote subunit en is verantwoordelijk voor het samenvoegen van de verschillende aminozuren zodat deze één keten (peptide) vormen. Dit is met name afhankelijk van het e nzym peptidyltransferase.

Zowel de lincosamiden, de pleuromutilinen als de fenicolen remmen de werking van het bovengenoemde enzym peptidyltransferase. Hierdoor worden de aminozuren niet samengevoegd tot één keten (peptide) voordat ze het ribosoom verlaten. Macroliden hebben een enigszins ander werkingsmechanisme; zij zorgen ervoor dat de gevormde eiwitketen  wordt losgelaten voordat deze afgerond is. In de aanwezigheid van macroliden worden dus alleen korte en incomplete eiwitketens gevormd, terwijl er bij de aanwezigheid van een antibioticum uit één van de andere groepen helemaal geen eiwitketens worden gevormd.

Deze antibiotica worden doorgaans geclassificeerd als bacteriostatisch. In sommige gevallen is het effect echter bactericide. Dit is afhankelijk van de concentratie van het antibioticum, de periode waarin de concentratie hoger is dan de MIC, de bacteriestam die behandeld wordt en de hoeveelheid bacteriën. Voor florfenicol is een bactericide effecta aangetoond tegen Actinobacillus pleuropneumoniae en Pasteurella multocida, wanneer de concentratie van florfenicol gedurende 12 uur hoger was dan de MIC.

Naast het bacteriostatische antibacteriële effect worden macroliden en lincosamiden ook wel eens genoemd als immunomodulerende diergeneesmiddelen. Er zijn verschillende manieren waarop deze antibiotica een effect hebben op het verloop van een infectie; ze beïnvloeden zowel de bacterie en de interactie tussen de bacterie en de gastheer als het immuunsysteem van de gastheer. Deze effecten worden echter alleen verkregen door die macroliden die een 14- of 15-ledige lactonring bezitten. Hiervan wordt alleen erythromycine veterinair toegepast. Bovendien moeten deze antibiotica voor het verkrijgen van dit effect gedurende een lange periode in een lage concentratie toegediend worden, wat niet past binnen het kader verantwoord antibioticumgebruik.

Verder is door middel van onderzoek aangetoond dat tilmicosine ook effectief is bij PRRS infecties. In vitro studies beschrijven een daling van de virusconcentratie in cellijnen, terwijl in vivo studies een daling van de mortaliteit, het aantal longlaesies en de virustiters in de longen en het serum laten zien. Dit effect wordt mogelijk verklaard door de ophoping van tilmicosine in de macrofagen, waar ze vermeerdering van het virus voorkomen.

Lipofiliteit & Dissociatieconstante

Het passeren van membranen is voor deze groep antibiotica erg belangrijk, omdat het aangrijpingspunt (ribosoom) zich in de bacterie bevindt. Zoals eerder beschreven, zijn hiervoor de lipofiliteit en de pKa van belang. De antibiotica die binden aan de 50S subunit van het ribosoom hebben een matige tot hoge lipofiliteit met een hoge pKa. Door de goede lipofiliteit zijn ze in staat biologische membranen, waaronder de celmembraan, te passeren. Door de hoge pKa van deze antibiotica zal ion trapping optreden in organen met een pH die lager is dan de pH van het plasma (o.a. longen, uier). Ook zal ion trapping optreden in ontstoken weefsels, omdat ook hier de pH van het weefsel lager is dan de pH van het plasma.

Door het grote verdelingsvolume van deze antibiotica zullen in de weefsels vaak concentraties bereikt worden die hoger zijn dan de serumconcentraties. De biologische beschikbaarheid is goed na zowel orale als parenterale toediening. Tulathromycine is een semisynthetische macrolide met een specifieke farmacokinetiek. Onderzoek heeft aangetoond dat dit antibioticum bij varkens na intraveneuze of intramusculaire toediening een hoge en homogene concentratie bereikt in de longen, welke bovendien gedurende een lange periode behouden blijft. Ook voor andere diersoorten zoals rundvee, paarden en geiten is aangetoond dat tulathromcyine bij deze diersoorten vergelijkbare farmacokinetische eigenschappen heeft.

Concentratie- of Tijdsafhankelijk effect

Macroliden, lincosamiden, pleuromutilinen en fenicolen zijn tijdsafhankelijke antibiotica. Het is dus belangrijk om op de plaats van de infectie gedurende een voldoende lange periode concentraties te bereiken die minimaal even hoog zijn als de MIC. Een continue dosering heeft daarom ook de voorkeur boven een pulsdosering.

Combineren van antibiotica

Het wordt afgeraden om antibiotica uit deze groep te combineren met β-lactam antibiotica. Het effect van deze groep antibiotica wordt wel omschreven als zowel bacteriostatisch als bactericide, maar het effect zal zeker gedurende een deel van de tijd bacteriostatisch zijn. De groei van bacteriën wordt dan geremd, waardoor de β-lactam antibiotica hun werkzaamheid verliezen daar deze alleen effectief zijn tegen zich delende bacteriën.

Ook met het combineren van verschillende antibiotica uit deze groep moet men voorzichtig zijn. Zowel macroliden, lincosamiden, pleuromutilinen en fenicolen moeten kunnen binden aan de 50S subunit om effectief te zijn. De bindingsplaatsen van macroliden, lincosamiden en fenicolen overlappen elkaar gedeeltelijk. Het combineren van deze antibiotica met elkaar wordt daarom afgeraden.

Een combinatie met tetracyclines of aminoglycosiden is wel mogelijk, omdat deze op de andere subunit van het ribosoom binden.

Tot slot moet er bij het combineren van deze antibiotica rekening worden gehouden met het feit dat ze het enzymsysteem CYP-450 (cytochroom P450) in de lever remmen. Remming van deze enzymen door antibiotica zorgt ervoor dat het antibioticum zelf, maar ook andere diergeneesmiddelen (fluoroquinolonen, ionoforen), vertraagd worden gemetaboliseerd. Een relatieve overdosering kan dan het gevolg zijn.

Resistentie

Resistentie tegen macroliden, pleuromutilinen en lincosamiden bij gramnegatieve bacteriën is doorgaans gebaseerd op een verminderde permeabiliteit van de celmembraan. In grampositieve bacteriën wordt resistentie tegen deze antibiotica vaak veroorzaakt door verandering van het aangrijpingspunt, actieve efflux van de antibiotica en enzymatische inactivering van de antibiotica. Deze resistentiemechanismen komen ook in mindere mate voor bij gramnegatieve bacteriën.

Wanneer resistentie veroorzaakt wordt door modificatie van het aangrijpingspunt treedt vaak kruisresistentie op tussen macroliden, lincosamiden en streptogramin B. Dit wordt verklaard door de overlappende bindingsplaatsen van deze antibiotica. Dit resistentiemechanisme is ook bekend als MLSB resistentie. Resistentie tegen fenicolen is in de meeste gevallen gebaseerd op enzymatische inactivering van het antibioticum. Efflux systemen zijn echter ook bekend. Bij gramnegatieve bacteriën wordt soms ook een verminderde permeabiliteit of een transporter gevonden die effectief is tegen verschillende antibiotica (multiresistente bacteriën).

Referenties

  1. Altenburg, J., de Graaf, C.S., van der Werf, T.S., Boersma, W.G. (2011) Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics – Part 1: Biological mechanisms. Respiration, 81: 67-74.
  2. Baert, K., de Baere, S., Croubels, S., Gasthuys, F., de Backer, P. (2001) Pharmacokinetics and bioavailability of sulfadiazine and trimethoprim (trimazin 30%) after oral administration in non-fasted young pigs. J Vet Pharmacol Therap 24: 295-298.
  3. Barberio, A., Badan, M., Bonamico, S., Mancin, M., Simonato, G., Parolin, O. Bazzim, D. (2012) Use of aminosidine sulphate to prevent cryptosprodiosis in calves. Review of Veterinary Medicine 47.
  4. Benchaoui, H.A., Nowakowski, M., Sherington, J, Rowan, T.G., Sunderland, S.J. (2004) Pharmacokinetics and lung tissue concentrations of tulathromycin in swine. J.Vet.Pharmacol.Therap 27: 203-210.
  5. Bleyen, N., de Gussem, K., Nguyen, A.D., Ons, E., van Gerven, N. Goddeeris, B. (2009) Non-curative, but prophylactic effects of  paromomycin in Histomonas meleagridis-infected turkeys and its effect on performance in non-infected turkeys. Research paper, University of Leuven, Belgium.
  6. Brouwers, J.R.B.J. (1987) Pharmacokinetics of the newer fluoroquinolones. Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition (Supplement) 9: S16-S22.
  7. Brown, M.P., Gronwall, R., Castro, L. (1988) Pharmacokinetics and body fluid and endometrial concentrations of trimethoprim-sulfamethoxazole in mares. Am J Vet Res 49: 918-922.
  8. Centre for food security & Public health – Iowa state university (2011) Methicillin resistant Staphylococcus aureus.
  9. The Centre for Food Security and Public Health (2011) Methicillin resistant Staphylococcus aureus Factsheet.
  10. Du, Y., Yoo, D., Paradis, M-A, Scherba, G. (2011) Antiviral activity of tilmicosine for type 1 and type 2 porcine reproductive and respiratory syndrome virus in cultured porcine alveolar macrophages. Antivir Antiretrovir 3: 28-33.
  11. Formuarlium melkvee, werkgroep veterinair antibioticumbeleid KNMvD. Versie 1.1 (2012), aangepast op 02-01-2014.
  12. Giguere, S., Prescott, J.F., Baggot, J.D., Walker, R.D., Dowling, P.M. (2007) Antimicrobial therapy in veterinary medicine, fourth edition. Blackwell publishing, 121-137, 179 – 188, 191 – 205, 207 – 229, 231-262.
  13. Guardabassi, L., Jensen, L.B., en Kruse, H. (2008) Guide to Antimicrobial Use in Animals. Blackwell Publishing.
  14. Gustafsson, A., Baverud, V, Franklin, A., Gunnarsson, A., Ögren, G., Ingvast-Larsson, C. (1999) Repeated administration of trimethoprim/sulfadiazine in the horse-pharmacokinetics, plasma protein binding and influence on the intestinal microflora. J Vet Pharmacol Therap 22: 20-26.
  15. Hamilton-Miller, J.M.T. en Shah, S. (1999) Effect of antibiotic concentration on the killing of Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis: Comparison of the novel penem, Men 10700 , with other β-lactam antibiotics. J Antimicrob Chemother 44: 418-420.
  16. He, J., Tang, S., Li, L., Zhang, C., Li, X., Xia, X., Xiao, X. (2010) Pharmacokinetics of a novel amoxicillin/colistin suspension after intramuscular administration in pigs. J Vet Pharmacol Therap 34: 42-50.
  17. Joint scientific report of ECDC, EFSA and EMEA on methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in livestock, companion animals and food.
  18. Kaartinen, L., Gips, M., Laurila, T., Härtel, H., Soback, S., Pyörälä (2000) Pharmacokinetics of sulphadoxine and trimethoprim and tissue irritation caused by two sulphadoxine-trimethoprim containing products after subcutaneous administration in pre-ruminant calves. Vet Res. 31: 517-526.
  19. Kaartinen, L., Löhönen, K., Wiese, B., Franklin, A., Pyörälä, S (1999) Pharmacokinetics of sulphadiazine-trimethoprim in lactating dairy cows(abstract). Acta Vet Scand 40: 271-278.
  20. Kwiatkowska, B., Maslinska, M., Pryzgodzka, M., Dmowksa-Chalaba, J., Dabrowska, J., Sikorska-Siudek, K. (2013) Immune system as a new therapeutic target for antibiotics. Advances in Bioscience and Biotechnology, 4: 91-101.
  21. Leclercq, R., Courvalin, P. (2002) Resistance to macrolides and related antibiotics in Streptococcus pneumoniae.Antimicrobial agents and chemotherapy 46: 2727-2734.
  22. Melchior, M., Van Hout-van Dijk, J. (2011) Antibiotica, van werkingsmechanismen naar antibacteriële therapie. Deel III (van IV). Tijdschrift voor Diergeneeskunde 136(9): 646-652.
  23. Mengelers, M.J.B., van Gogh, E.R., Kuiper, H.A,. Pijpers, A., Verheijden, J.H.M., van Miert, A.S.J.P.A.M. (1995) Pharmacokinetics of sulfadimethoxine and sulfamethoxazole in combination with trimethoprim after intravenous administration to healthy and pneumonic pigs. J Vet Pharmacol Therap 19: 243-253.
  24. Monitoring jaarverslag 2012, Gezondheidsdienst voor dieren te Deventer.
  25. Nielsen, P., Rasmussen, F. (1975) Trimethoprim and sulphadoxine in swine; Half-lives, volume of distribution and tissue concentration. Zbl Vet Med A 22: 564-571.
  26. Nielsen, P., Rasmussen, F. (1977) Half-life, apparent volume of distribution and protein-binding for some sulphonamides in cows. Research in Veterinary Science 22: 205-208.
  27. Nielsen, P., Romvary, A., Rasmussen, F. (1978) Sullphadoxine and trimethoprim in goats and cows: absorption fraction, half-lives and the degrading effect of the ruminal flora. J Vet Pharmacol Therap 1: 37-46.
  28. Openstax CNX, Probiotic diversity. (bron voor afbeelding).
  29. Pankey, G.A., Sabath, L.D. (2004) Clinical Relevance of Bacteriostatic versus Bactericidal Mechanism of Action in the Treatment of Gram-Positive Bacterial Infections. Clinical Infectious Disease 38; pp 864-870.
  30. Plumb, D.C. (2011) Plumb’s Veterinary Drug Handbook, 7thedition. Wiley-Blackwell.
  31. Quintiliani, R. Pharmacodynamics of Antimicrobial Agents: Time-Dependent vs. Concentration-Dependent Killing.
  32. Rasmussen, F., Gelsa, H., Nielsen, P., Pharmacokinetics of sulphadoxine and trimethoprim in horses. Half-life and volume of distribution of sulphadoxine and trimethoprim and cumulative excretion of [14C]-trimethoprim. J Vet Pharmacol Therap 2: 245-255.
  33. Rolinski, Z., Duda, M. (1984) Pharmacokinetic analysis of the level of sulfonamide-trimethoprim combination in calves(abstract). Pol J Pharmacol Pharm 36: 35-40.
  34. Romvary, A., Horvay, A. (1976) Data on the pharmacokinetics of sulfonamid-trimethoprim combinations in sucking pigs. Zbl Vet Med 23: 781-792.
  35. Schwarz, S. Chaslus-Dancla, E. (2001) Use of antimicrobials in veterinary medicine and the mechanisms of resistance. Vet Res 32: 201-225.
  36. Shoaf, S.E., Schwark, W.S., Guard, C.L. (1989) Pharmacokinetics of sulfadiazine/trimethoprim in neonatal male calves: effect of age and penetration into cerebrospinal fluid (abstract). Am J Vet Res 50: 396-403.
  37. Shoaf, S.E., Schwark, W.S., Guard, C.L., Swartsman, R.V. (1986) Pharmacokinetics of trimethoprim/sulfadiazine in neonatal calves: influence of synovitis. J Vet Pharmacol Therap 9: 446-454.
  38. van Duijkeren, E., Vulto, A.G., Sloet van Oldruitenborgh, M.M., Kessels, B.G., van Miert, A.S., Breukink, H.J. (1995) Pharmacokinetics of trimethoprim/sulfachlorpyridazine in horses after oral, nasogastric and intravenous administration. J Vet Pharmacol Ther 18: 47-53.
  39. Van Hout-van Dijk, J. en Melchior, M. (2011) Antibiotica; van werkingsmechanismen naar antibacteriële therapie. Deel I (van IV). Tijdschrift voor Diergeneeskunde 136: 494-499.
  40. Van Hout-van Dijk, J. en Melchior, M. (2011) Antibiotica; van werkingsmechanismen naar antibacteriële therapie. Deel II (van IV). Tijdschrift voor Diergeneeskunde 136(8): 572-577.
  41. Van Hout-van Dijk, J. en Melchior, M. (2011) Antibiotica; van werkingsmechanismen naar antibacteriële therapie. Deel III (van IV). Tijdschrift voor Diergeneeskunde 136: 646-652.
  42. Van Hout-van Dijk, J. en Melchior, M. (2011) Antibiotica; van werkingsmechanismen naar antibacteriële therapie. Deel lV (van IV). Tijdschrift voor Diergeneeskunde 136(10): 730-733.
  43. Villarino, N., Brown, S.A., Martin-Jiménez (2013) Understanding the pharmacokinetics of tulathromycin: a pulmonary perspective. Vet. Pharmacol. Therap. 37: 211-221.
  44. Villarino, N., Lesman, S., Fielder, A., Garciá-Tapia, D., Cox, S., Lucas, M., Robinson, J., Brown, S.A., Martin-Jiménez, T. (2012a) Pulmonary pharmacokinetics of tulathromycin in swine. Part I: Lung homogenate in healthy pigs and pigs challenged intratracheally with lipopolysaccharide of Escherichia coli. Vet. Pharmacol. Therap 36: 329-339.
  45. Villarino, N., Lesman, S., Fielder, A., Garciá-Tapia, D., Cox, S., Lucas, M., Robinson, J., Brown, S.A., Martin-Jiménez, T. (2012b) Pulmonary pharmacokinetics of tulathromycin in swine. Part 2: Intra-airways compartments. J. Vet. Pharmacol. Therap 36: 340-349.
  46. Viu, M., Quilez, J., Sanchez-Acedo, C., del Cacho, E., Lopez-Bernad, F. (2000) Field trial on the therapeutic efficacy of paromomycin on natural Cryptosporidium parvum infection in labms. Zoot. Vet. 28: 13-19.
  47. Vologodskii, A. (2004) Computational analysis of DNA gyrase action. Biophysical journal 87: 3066-3073.
  48. Williamson, J.R. (2000) Small subunit, big science. Molecular biology. Nature 407: 306-307.

Trueperella pyogenes, een wolf in schaapskleren

Al ruim twee jaar biedt Dopharma in samenwerking met Ripac diagnostiek en bedrijfsspecifieke vaccins voor herkauwers aan.
Een correcte diagnose ligt aan de basis van een effectief bedrijfsspecifiek vaccin. Hiervoor is een goede monstername van belang. Monsters genomen uit de plaats van infecties hebben uiteraard de voorkeur. Door middel van bacteriologisch onderzoek wordt er gezocht naar de primaire pathogenen. Het is niet altijd evident om deze primaire veroorzakers te identificeren en te kweken.
Een kiem die regelmatig uit verschillende purulente en necrotiserende letsels wordt geïsoleerd is Trueperella pyogenes. Maar hoe moeten we de aanwezigheid van deze kiem interpreteren? Wat weten we over deze bacterie?

Trueperella pyogenes

Zegt de naam Trueperella pyogenes u niets? Dat zou kunnen. Deze bacterie is dan ook al drager geweest van de volgende namen: Bacillus pyogenes, Corynebacterium pyogenes, Actinomyces pyogenes, Arcanobacterium pyogenes en uiteindelijk nu Trueperella pyogenes.

Taxonomie

De naam van een bacterie wordt gevormd door de naam van het genus (geslacht) waar de bacterie toe behoort, gevolgd door de naam van het species. De naam van bestaande bacteriën kan in de tijd ook weleens te veranderen. De laatste naamsverandering en daarbij ook een reclassificering van het geslacht Arcanobacterium is gebeurd naar aanleiding van het resultaat van een onderzoek waarin de chemotaxonomische kenmerken en de fylogenetische posities van de leden van het geslacht Arcanobacterium vergeleken werden. Dit resultaat bracht aan het licht dat het geslacht Arcanobacterium niet monofyletisch is, maar dat het geslacht uit twee verschillende lijnen bestaat nl. een groep bestaande uit o.a. Arcanobacterium haemolyticum en anderzijds een nieuwe robuuste groep bestaande uit de soorten zoals o.a. Arcanobacterium pyogenes. Door deze bevinding werd aan de leden van de nieuwe groep de naam Trueperella gegeven.

Bacterie

Voorkomen

Trueperella pyogenes is een klein (0.2 – 0.3 x 0.5 – 2 µm) pleomorf Gram-positief staafje. De kiem is obligaat parasitair, facultatief anaeroob, ook facultatief pathogeen en niet sporevormend.
Trueperella is een omgevingskiem die bij veel dieren tot de gewone flora van de huid en slijmvliezen behoort. Deze bacterie maakt ook deel uit van de gastro-intestinale microbiota bij runderen en varkens en kan ook gevonden worden op de uier van klinisch gezonde koeien. T. pyogenes is echter ook een belangrijke opportunistische ziekteverwekker wanneer hij de kans krijgt om beschadigd weefsel binnen te dringen. Dit verklaart waarom Trueperella pyogenes dikwijls geïsoleerd wordt uit allerhande purulente ziekteprocessen.

Virulentiefactoren

De virulentie van T. pyogenes wordt toegeschreven aan verschillende mechanismen:

  • Virulentiefactoren verantwoordelijk voor de aanhechting en kolonisatie van de slijmvliezen:
    • Pyolisin
      Dit is een krachtig cholesterolafhankelijk cytotoxine. Het pyolisin bindt aan cholesterol bevattende celmembranen waardoor poriën gevormd worden welke cytolyse veroorzaken. Het toxine induceert hemolyse, verandering van cytokine-expressie van de gastheer en cytolyse van verschillende cellen waaronder de immuuncellen (PMN en macrophagen) en endometriumcellen. Bij koeien is de weefselschade veroorzaakt door T. pyogenes van grote invloed op de gezondheid van het endometrium en bijgevolg ook op de fertiliteit. Pyolisin wordt gezien als de belangrijkste virulentiefactor van T. pyogenes.
    • Neuraminidase
      Neuraminidasen (nanH en nanP genen) zijn belangrijke factoren bij het bevorderen van de aanhechting aan het epitheel van de gastheer. Daarnaast spelen deze een belangrijke rol in het verminderen van viscositeit van de slijmvliezen waardoor bacteriën onderliggende weefsels beter kunnen koloniseren. Ook zijn ze verantwoordelijk voor een verhoogde gevoeligheid van IgA voor bacteriële proteases.
    • Collageen bindend eiwit
      Het collageen bindend eiwit (CbpA) zorgt voor aanhechting aan collageenrijk weefsel en komt voor bij 48% van de T. pyogenes isolaten.
    • Fimbriae
      Fimbriae (fimA, fimB, srtA genen) zijn betrokken bij de aanhechting aan de gastheercellen.
  • Ontwikkeling van pyogranulomateuze reacties in weefsels en organen.
  • Capaciteit tot het vormen van een biofilm.
  • Aanwezigheid van bepaalde resistentiegenen waaronder:
    • tetW – tetracycline resistentiegen;
    • ermB en ermW – macroliden resistentiegenen;
    • aacC, aadA1 en aadA2 – aminoglycosiden resistentiegenen;
    • blaP1 – β-lactam resistentiegen;
    • orfE – aanvullende antibioticum resistentiegenen met onbepaalde functie.

Al deze mechanismen zijn verantwoordelijk voor de schade die Trueperella pyogenes kan veroorzaken bij de gastheer.
In het veld worden over het algemeen geen verschillen gevonden tussen de genotypes van commensale en klinische T. pyogenes isolaten. In sommige onderzoeken werd echter wel gezien dat de virulentiefactor Fim A meer voorkomt bij de T. pyogenes die verantwoordelijk is voor klinische gevallen.

Bij de nutsdieren komen infecties met Trueperella vooral voor bij runderen, varkens, schapen, geiten, eenden en heel af en toe bij paarden. In dit artikel zullen we ons echter beperken tot de verschillende aandoeningen die bij het rund voorkomen.

Trueperella pyogenes bij het rund

Bij runderen kan T. pyogenes als primaire pathogeen een infectie veroorzaken. Echter, in het merendeel van de gevallen is Trueperella medeveroorzaker van polybacteriële ziekten als uteriene infecties, abortus, mastitis, pneumonie, interdigitale necrobacillose, orale necrobacillose en abcessen.
Het valt op dat bij polybacteriële aandoeningen, Trueperella pyogenes als facultatief anaerobe bacterie dikwijls gevonden wordt samen met andere Gram-negatieve anaerobe bacteriën zoals Fusobacterium necrophorum, Peptostreptococcus indolicus en Prevotella melaninogenica. Met sommige van deze bacteriën leeft T. pyogenes in synergie. Een voorbeeld hiervan is de onderlinge synergistische samenwerking tussen Trueperella pyogenes en Fusobacterium necrophorum. T. pyogenes vermindert de zuurstofdruk en het oxidatie-reductiepotentieel op de plaats van infectie waardoor optimale anaerobe condities worden gecreëerd voor de groei van Fusobacterium necrophorum. Daartegenover zorgt een leukotoxine geproduceerd door F. necrophorum, met zijn vermogen om leucocyten af te doden, dat T. pyogenes beschermd wordt tegen fagocytose. Bovendien kan melkzuur, dat een metaboliet is van T. pyogenes, gebruikt worden als energiebron door F. necrophorum. De exotoxines van beide kiemen veroorzaken behoorlijke necrose van de weefsels en beschadiging van de vaatwand. Vanuit het oorspronkelijk aangetaste weefsel kunnen dan uitzaaiingen (septikemie) naar andere weefsels en organen optreden:

A. Metritis en endometritis

In recente studies is met 16S ribosomaal RNA gene sequencing aangetoond dat Trueperella, Fusobacteria en Provotella species deel uitmaken van de normale flora van de uterus. Postpartum baarmoederontstekingen worden dikwijls geassocieerd met de aanwezigheid van Escherichia coli, Trueperella pyogenes en anaerobe pathogene bacteriën. Hierbij is T. pyogenes meestal verantwoordelijk voor de graad van baarmoederontsteking en de daarmee gepaard gaande klinische symptomen. Dit kan verklaard worden door pyolisin, welke verantwoordelijk is voor de cytolyse van de stromale cellen van het endometrium. Het aangeboren immuunsysteem biedt een niet-specifieke en snelle reactie op deze ziekteverwekkers en de schade door hen veroorzaakt. Een overmatige ontstekingsreactie kan leiden tot endometritis.

fig. afkomstig uit Proceedings van de 33e AETE 2017

B. Abortus

Trueperella pyogenes is een omgevingsbacterie die op de huid en slijmvliezen van gezonde koeien voorkomt. Vanuit huidletsels en abcessen vindt de kiem zijn weg via de bloedbaan richting baarmoeder waar ze de baarmoederwand en de vruchtvliezen kan aantasten. Doordat het ongeboren kalf geen volwaardig immuunsysteem heeft, is het kalf vanzelfsprekend gevoeliger voor deze infectie dan het moederdier. Een septikemie kan dus sterfte van de foetus en daardoor abortus veroorzaken. Trueperella pyogenes wordt dan ook dikwijls gevonden in de longen van de foetus (prevalentie 1 – 5 %). Meestal komt deze abortus voor in het tweede deel van de dracht. Trueperella wordt hierdoor aangeduid als primaire pathogene abortusverwekker.

C. Mastitis

a. Zomerwrang

Trueperella pyogenes is samen met de anaërobe bacterie Peptococcus indolicus gekend als veroorzaker van zomerwrang. Deze zomermastitis komt voor bij vaarzen en droge koeien waarbij veroorzakers worden overgebracht van de ene koe op de andere door de vector Hydrotaea irritans. De ontstekingsreactie wordt gekenmerkt door typisch etterig secreet en een hard kwartier. Meestal verliest de koe ook haar kwartier.

b. Mastitis

Hoe langer hoe meer is men ervan overtuigd dat T. pyogenes, naast zomermastitis ook een belangrijke rol speelt in klinische mastitis. Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat klinische mastitis veroorzaakt door T. pyogenes gepaard gaat met een hoog celgetal, opmerkelijke reductie in melkgift en een hoge opruimcoëfficiënt van aangetaste koeien. Bovendien is deze kiem vaak resistent tegen diverse antibiotica gebruikt in voor mastitis geregistreerde diergeneesmiddelen.

D. Pneumonie

De kiemen die genoemd worden bij BRD in kalveren zijn steevast Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni en Mycoplasma bovis. Wanneer er echter sprake is van abcesvorming (meestal chronische infecties) in de long, dan wordt Trueperella pyogenes heel vaak geïsoleerd. Trueperella is soms verantwoordelijk voor het niet goed reageren van het dier op een behandeling van luchtweginfectie met een antibioticum. Niet elk antibioticum werkt goed in de omgeving van etter, maar daarnaast blijkt Trueperella regelmatig resistent te zijn voor verschillende antibiotica.

E. Abcessen

a. Leverabcessen

Leverabcessen komen regelmatig voor bij zowel melkvee als vleesvee. Meestal zijn deze infecties polymicrobieel, waarbij Gram-negatieve anaerobe bacteriën dominant aanwezig zijn. De meeste studies hierover geven aan dat Fusobacterium necrophorum de primaire veroorzakende kiem is. De tweede meest gevonden kiem bij leverabcessen is T. pyogenes met daarnaast nog enkele andere bekenden als Bacteroïdes spp, Clostridium spp. Klebsiella spp, en E. coli.

b. Andere abccessen

T. pyogenes wordt ook dikwijls gerelateerd aan in- en uitwendige abcessen, zoals dikke ontstoken hakken, nek-en schoftbuilen, uiersmet, necrobacillose en ontstoken klauwen.

Veel voorkomende problemen op melkveebedrijven met T. pyogenes zijn:

  • Udder cleft dermatitis (UCD)
    Udder cleft dermatitis ook wel bovine ulceratieve mammaire dermatitis is een aantasting van de huid die men vindt tussen de voorkwartieren en bij de overgang van de voorkwartieren naar de buikhuid. Als normaal bewoner van de huid, heeft T. pyogenes, zeker wanneer de huidbarrière is doorbroken, een rol in de aandoening. Meer en meer bedrijven hebben een probleem met UCD. Strenge hygiënische maatregelen en goede wonddesinfectie is niet altijd voldoende om deze aandoening te stoppen.
  • Orale necrobacillose
    Dit is een necrotische ontsteking van de mucosa van de mond, keel, neus of larynx. Op sommige bedrijven komt de aandoening enzoötisch voor.
  • Interdigitale necrobacillose
    Fusobacterium necrophorum is zeer zeker de belangrijkste pathogeen bij een interdigitaal flegmoon of interdigitale necrobacillose. Het leukotoxine is de belangrijkste virulentiefactor van deze bacterie in runderen. Maar ook andere bacteriën zoals Bacteroïdes melaninogenicus, Dichelobacter nodosus, Phorphyromonas levii, spirocheten en T. pyogenes spelen vaak een rol in deze aandoening. Een wisselwerking tussen deze verschillende pathogenen ligt hieraan ten grondslag.

Verspreiding

Vectoren zoals vliegen, maar ook een te vochtige omgeving en direct contact worden aangegeven als de voornaamste routes van verspreiding van T. pyogenes.

Diagnose

Routine diagnose is gebaseerd op microbiologische cultuur en phenotypische identificatie van de bacterie uit letsels. In een cultuur is de kiem gemakkelijk te herkennen aan zijn celmorfologie; in een cultuur op bloodagar worden de kolonies omgeven door een zone van beta-hemolyse.
Identificatie van de bacterie door middel van MALDI-TOF MS is ook een snelle en betrouwbare methode.

Behandeling

Bij nutsdieren kan T. pyogenes serieuze economische verliezen geven. Bij runderen is deze kiem verantwoordelijk voor een daling in vlees en melkopbrengsten, maar ook voor verminderde fertiliteit en verhoogde afvoer van dieren.

Antibiotica

Antibiotica zoals beta-lactams, tetracyclines en macroliden kunnen aangewend worden om een infectie met T. pyogenes te behandelen. Toch wordt er bij een gemengde infectie in het veld regelmatig gezien dat een behandeling niet aanslaat. De reden ligt hier dan niet bij de primaire veroorzaker van het probleem maar bij een secundaire pathogeen zoals T. pyogenes die steeds meer multiresistent blijkt te zijn voor meerdere antimicrobiële middelen. Uit een 10 jaar durende retrospectieve studie uitgevoerd door Ribeiro, 2015 kwam naar voren dat T. pyogenes dikwijls resistent is voor trim-sulfa, enrofloxacines en tetracyclines. Met dit in het achterhoofd is het zeker verstandig om als diagnosetechniek niet altijd een PCR te gebruiken, maar af en toe ook zeker te gaan voor bacterieel onderzoek met antibiogrambepaling.
Er zijn geen specifieke controlemaatregelen die kunnen genomen worden ter preventie van T. pyogenes infecties.

Vaccinatie

Geregistreerde vaccins zijn niet beschikbaar. In een proef uitgevoerd op de universiteit van Cornell werd gekeken of een vaccin met E. coli, F. necrophorum en T. pyogenes bescherming kon bieden tegen puerperale metritis bij Holstein melkkoeien. De preventieve werking op het voorkomen van endometritis gebaseerd op vijf verschillende geïnactiveerde formuleringen uitgaande van verschillende combinaties van eiwitten (fimH, LKT, PLO) tot geïnactiveerde hele cellen in 3 subcutane en 2 intravaginale vaccins werd vergeleken. Uit het onderzoek bleek dat subcutane vaccinatie met geïnactiveerde bacteriële componenten en/of eiwit subunits, puerperale metritis kan voorkomen tijdens eerste lactatie van melkkoeien.
Met enige regelmatig ontvangen wij vragen over de betekenis van het isoleren van T. pyogenes uit letsels en de mogelijkheden om deze bacterie te gebruiken in een bedrijfsspecifiek vaccin. De afgelopen jaren heeft Dopharma daarom ervaring kunnen opdoen met autovaccins voor rundvee die deze kiem bevatten.

Conclusie

Ook minder bekende bacteriën zoals T. pyogenes kunnen een voorname rol spelen in het verloop van veelvoorkomende ziekteprocessen. Kennis hebben over hoe de kiem zich gedraagt in het dier of over de hoge mate van resistentie van deze kiem is daarom belangrijk.
Twijfelt u over de rol van Trueperella bij problemen die u in het veld tegenkomt? Neem dan zeker contact op met het TS-team om hierover van gedachten te wisselen.

Referenties:

1. AF. Yassin et al, 2011 – Comparative chemotaxonomic and phylogenetic studies on the genus Arcanobacterium Collins et al. 1982. Lehen et al. 2006: Proposal for Trueperella gen. nov. and emended description of the genus Arcanobacterium. Int. J Syst. Evol. Microbiology 61: 1265 – 74
2. M. Rzewuska et al. – Pathogenicity and virulence of Trueperella pyogenes: A review. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2737
3. IM. Sheldon et al. – Influence of uterine bacterial contamination after parturition on ovarian dominant follicle selection and follicle growth and function in cattle. Reproduction 2002 123, 837-845
4. EJ. Williams et al. – Clinical evaluation of postpartum vaginal mucus reflects uterine bacterial infection and the immune response in cattle. Theriogenology 2004.03.017
5. CC. Karstrup et al. – Presence of bacteria in the endometrium and placentomes of pregnant cows. Theriogenology .2017 volume 99: 41-47
6. M. Rezanejad er al. – Phenotypic and molecular characterization of antimicrobial resistance in Trueperella pyogenes strains isolated from bovine mastitis and metritis. BMC Microbiology 19: 305
7. V. Urumova et al. – Investigations on the involvement of Arcanobacterium pyogenes in various infections in productive and companion animals and sensitivity of isolates to antibacterials. Revue de medicine vétérinaire – Decembre 2009
8. BN. Bonnett et al. – Endometrial biopsy in Holstein-Friesian dairy cows. Bacteriological analysis and correlations with histological findings. Can J Vet Med 1991; 55: 168-173
9. M. Kontturi et al. – Bacterial species associated with interdigital phlegmon outbreaks in Finnish dairy herds. BMC Vet. Res. 2019, 29, 44
10. DC. Van Metre et al. – Pathogenesis and treatment of bovine foot rot. Vet. Clin. N Am-Food Cornell 2017; 33: 183 – 194.
11. MG. Ribeiro et al. – Trueperella pyogenes multispecies infections in domestic animals. Veterinary Quartely 2015, 35:2, 82-87
12. E. Rosenberg et al, – The prokaryotes Actinobacteria – Book fourth edition – Springer
13. V. Rodriguez et al. – Trueperella pyogenes, an opportunistic pathogen: A review. Revista Colobiana de Ciencia Animal 2015, Vol. 8, No. 1
14. MR. Amos et al. – Differential endometrial cell Sensitivity to cholesterol-dependent cytolisin links Trueperella pyogenes to uterine disease in cattle. Biology of reproduction 2014, 90(3): 54, 1-13
15. G. Preta et al. – Tethered bilayer membranes as a complementary tool for functional and structural studies: the pyolysin case. Biochimica et Biophysica Acta 1858 2016, 2070 – 2080.
16. R.G. Amachawadi et al. – Liver abcesses in cattle – American Society of animal Science 2016.94: 1620 -1632
17. ANA Miller et al. – The effects of A. pyogenes on endometrial function in vitro, and on uterine and ovarian function in vivo. Theriogenology 2007, 68 (7): 972 – 980.

Is ons vlees veilig?

De meeste mensen consumeren dierlijke producten, waaronder vlees, vis, eieren, melk (of melkproducten zoals kaas en yoghurt) en honing. Deze producten zijn een gezond onderdeel van onze voeding en zijn dan ook opgenomen in de schijf van vijf. Zo nu en dan zijn er echter incidenten waarbij de veiligheid van deze producten ter discussie staat, bijvoorbeeld bij de affaire met fipronil in eieren. In Nederland en de rest van Europa worden echter heel veel maatregelen getroffen om de kwaliteit en veiligheid van ons voedsel, en dus ook van dierlijke producten, te garanderen.

In dit artikel leggen we uit welke voorzorgsmaatregelen er zijn zodat iedereen kan genieten van deze producten.

Aanvaardbare dagelijkse inname (ADI)

Stoffen die niet van nature in voeding voorkomen, zoals toevoegingsmiddelen en bestanddelen die worden gebruikt in diergeneesmiddelen, hebben een aanvaardbare dagelijkse inname (ADI = Acceptable Daily Intake). Dit is de maximale hoeveelheid van een stof die je levenslang dagelijks binnen kunt krijgen zonder negatieve effecten op je gezondheid. Deze ADI wordt alleen bepaald voor stoffen waarvan is bewezen dat ze niet kankerverwekkend zijn. Stoffen die wel kankerverwekkende effecten kunnen hebben, mogen niet worden gebruikt in de voedselketen en krijgen daarom ook geen ADI.

De ADI wordt meestal bepaald door middel van dierproeven. Proefdieren krijgen verschillende doseringen van de stof toegediend om de hoogste concentratie te bepalen waarbij geen negatieve effecten te zien zijn (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level). Als er meerdere NOAEL bepalingen zijn gedaan voor dezelfde stof, wordt altijd gewerkt met de laagste NOAEL, tenzij kan worden onderbouwd waarom gebruik van een andere NOAEL is aangewezen.

De NOAEL wordt echter niet zomaar overgenomen als ADI. Hiervoor worden twee onzekerheidsfactoren ingebouwd. De eerste om te compenseren voor eventuele verschillen tussen mensen en proefdieren. De tweede is bedoeld om te compenseren voor het feit dat sommige stoffen gevaarlijker zijn voor specifieke risicogroepen zoals ouderen, zwangeren, baby’s en kinderen.

Vaak worden onzekerheidsfactoren gebruikt van 10 en wordt de NOAEL dus vermenigvuldigd met 100 (NOAEL x 10 x 10). Bij bepaalde risicofactoren wordt een hogere onzekerheidsfactor (bijv. 1000) gehanteerd.

Maximum residu limiet (MRL)

De MRL staat voor Maximum Residue Limit. De MRL is van belang voor de voedselveiligheid, omdat levensmiddelen van dierlijke afkomst geen residuen mogen bevatten die hoger zijn dan de MRL.

Een MRL is specifiek voor één werkzame stof en moet worden bepaald voor alle farmacologisch werkzame stoffen in diergeneesmiddelen en biociden die gebruikt worden bij voedselproducerende dieren.

Bij het bepalen van de MRL wordt de ADI als uitgangswaarde genomen. Deze wordt geëxtrapoleerd aan de hand van de opname van verschillende voedingsmiddelen volgens een standaard voedselpakket. Hierbij wordt ervanuit gegaan dat een gemiddelde persoon de hoeveelheden voedsel consumeert zoals in onderstaande tabel zijn weergegeven.

Tabel 1 Standaard voedselpakket voor berekening MRL

Zoogdieren Spier 300 gram
Vet 50 gram
Lever 100 gram
Nier 50 gram
Pluimvee Spier 300 gram
Vet & huid 90 gram
Lever 100 gram
Nier 10 gram
Vis Spier & huid 300 gram
Melk 1500 gram
Eieren 100 gram
Honing 20 gram

De MRL moet zo worden vastgesteld dat de blootstelling aan de consument onder de ADI ligt. Daarbij wordt rekening gehouden met een levenslange dagelijkse blootstelling en andere manieren waarop de consument aan de stof kan worden blootgesteld. Als een stof bijvoorbeeld zowel in diergeneesmiddelen als in gewasbescherming wordt gebruikt, mag slechts 45% van de ADI worden aangewend bij de bepaling van de MRL van deze stof voor diergeneeskundig gebruik.

Een overzicht van de vastgestelde MRL’s is te vinden in tabel 1 van de bijlage bij Verordening (EU) 37/2010.

Risicobeoordeling

De Europese Commissie keurt een aanvraag voor vaststelling van een MRL en de hoogte daarvan goed op basis van een wetenschappelijke risicobeoordeling door de CVMP (Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, European Medicines Agency).

Er wordt onder andere gekeken naar de resultaten die zijn verkregen bij studies voor het bepalen van de ADI en het onderzoek naar residuen. Het risico op toxicologische, farmacologische en microbiologische effecten op de mens wordt hierbij in beschouwing genomen. Daarnaast wordt ook gekeken naar de farmacologische eigenschappen van de stof bij de relevante diersoorten. Bij stoffen die worden ingezet bij voedselproducerende dieren wordt ook altijd onderzoek gedaan naar langdurige blootstelling, mogelijke effecten op de vruchtbaarheid bij meerdere generaties en effecten op drachtige dieren, het embryo of de foetus.

Eén van de dingen die bijvoorbeeld worden onderzocht is het effect van een stof op de humane darmflora. Er wordt beoordeeld of de kolonisatiebarrière verstoord zou kunnen worden. Dit is de barrière die wordt gevormd door de normale darmflora in de darmen. Deze beperkt de invasie van exogene micro-organismen en overgroei van mogelijk pathogene micro-organismen. Ook wordt gekeken of er mogelijk een toename kan zijn van resistente bacteriën.

Naast de eigenschappen van de stoffen en de residuen, wordt er ook gekeken naar de situatie rondom het beoogde gebruik van de stof. Dit gebeurt middels een aanbeveling inzake risicomanagement, die onder andere de volgende factoren bevat:

  • de beschikbaarheid van alternatieve stoffen voor de behandeling van de betrokken diersoorten;
  • de noodzakelijkheid van de stof om onnodig dierenleed te voorkomen;
  • gevolgen voor de gezondheid van de personen die de dieren behandelen.

Geen MRL nodig

Is een MRL altijd nodig? Nee, er zijn uitzonderingen.

In sommige gevallen wordt besloten dat residuen in levensmiddelen geen gevaar vormen voor de consument en dat om deze reden een MRL niet nodig is. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van vitamines waarvan bekend is dat ze geen negatieve gevolgen hebben, en die wel essentieel zijn voor mens en dier (bijv. biotine of foliumzuur).

Ook voor stoffen die farmacologisch niet actief zijn, maar alleen worden toegevoegd als hulpstof of conserveermiddel, en die veilig zijn bevonden, is niet altijd een MRL nodig. Deze stoffen vallen dan buiten de scope van de Europese MRL-verordening.

Stoffen die niet zijn toegelaten

In een ander uiterst geval wordt geconcludeerd dat de aanwezigheid van een stof in levensmiddelen onwenselijk is, ook als dit in zeer lage concentraties is. Deze conclusie kan men bijvoorbeeld trekken als de aanwezigheid van zelfs lage concentraties een risico vormt voor de gezondheid van de mens. Er wordt dan geen MRL bepaald voor de stof. Ook als er geen definitieve conclusie getrokken kan worden over de gevolgen voor de gezondheid van de mens, wordt er geen MRL vastgesteld. De stof wordt dan verboden voor gebruik bij voedselproducerende dieren. Een voorbeeld van een verboden stof is chlooramfenicol. Deze stof is verboden in verband met het risico op genotoxiciteit. Dit betekent dat chlooramfenicol mogelijk de genetische informatie in de cellen (het DNA) kan beschadigen, wat kan leiden tot mutaties en vervolgens mogelijk tot het optreden van kanker.

Wachttermijn

Tot slot wordt de MRL vertaald naar de wachttermijn. Dit is de minimum tijd die moet verstrijken tussen de laatste toediening van het diergeneesmiddel onder de normale gebruiksvoorwaarden en de productie van levensmiddelen die van dit dier afkomstig zijn. Het respecteren van deze wachttermijn heeft als doel ervoor te zorgen dat er geen residuen in dierlijke producten komen in concentraties boven de MRL.
De wachttermijn wordt altijd vermeld op de samenvatting van de productkenmerken (SPC) en op de bijsluiter en/of verpakking van het product, zodat deze informatie eenvoudig te vinden is.

Diergeneesmiddelen voor voedselproducerende dieren kunnen pas geregistreerd worden als er een ADI en MRL is vastgesteld en wordt aangetoond dat de aangegeven wachttermijn toereikend is om MRL overschrijdingen in dierlijke producten te voorkomen. Dit wordt bewezen door residustudies waarbij op verschillende tijdstippen na de laatste toediening het gehalte aan residuen in weefsels en andere dierlijke producten van gezonde proefdieren wordt bepaald. Dit onderzoek wordt altijd uitgevoerd op de diersoort waarvoor het product geregistreerd zal worden.

Diergeneesmiddelen mogen alleen bij voedselproducerende dieren worden ingezet mits ze zijn geregistreerd voor de betreffende diersoort, en dus met een wachttermijn voor de diersoort waarvoor ze worden gebruikt.

Alleen om dieren onaanvaardbaar lijden te besparen, kan een product worden ingezet dat niet is geregistreerd voor de betreffende diersoort en indicatie (cascaderegeling). Voorwaarde bij voedselproducerende dieren is wel dat er een MRL moet zijn vastgesteld voor deze of een andere diersoort, of dat er is vastgesteld dat er geen MRL nodig is voor deze stof. En natuurlijk zijn er regels om een minimale wachttermijn te bepalen voor de diersoort waarbij het product wordt ingezet.

Meer over de huidige cascaderegeling is op onze website te lezen is.

Monitoring

Alle bovengenoemde onderzoeken worden gedaan voordat een diergeneesmiddel wordt geregistreerd. Maar houdt het hierbij dan op? Nee! Ook na de goedkeuring van de registratie van het diergeneesmiddel worden er verschillende stappen genomen om de voedselveiligheid te waarborgen.

  • De veehouder moet in een register bijhouden welke diergeneesmiddelen aan de dieren zijn toegediend. Deze gegevens worden doorgegeven bij het slachten van de dieren, zodat gecontroleerd kan worden of de wachttermijn in acht is genomen.
  • De controlerende instantie controleert steekproefsgewijs of er residuen in dierlijke producten voorkomen. In Nederland is dat de Nederlandse Voedsel en Warenautoriteit (NVWA) Dit wordt gedaan in het kader van het Nationaal Plan Residuen (NPR), dat is gebaseerd op Europese regelgeving. In Nederland worden daarbij nauwelijks overschrijdingen gevonden.
    Het EFSA (European Food Safety Authority) rapporteert jaarlijks een samenvatting van deze monitoring in de hele EU. In 2016 zijn er 369.262 monsters onderzocht op verboden en toegestane stoffen. 0.31% van deze monsters voldeed niet aan de regelgeving. Dit komt overeen met de resultaten van de jaren daarvoor (0,25 – 0,37% in de afgelopen 10 jaar). Er wordt gekeken naar een breed scala aan stoffen: niet alleen antimicrobiële of antiparasitaire producten, maar ook mineralen zoals koper worden meegenomen. Het aantal afwijkingen per productgroep wordt weergegeven in de tabel.

Hierbij moet in beschouwing worden genomen dat de monitoring is gericht op het opsporen van afwijkingen en de monsters zo worden geselecteerd dat voornamelijk de producten met een hoog risico worden onderzocht. Uit een willekeurige steekproef zou mogelijk een lager percentage afwijkingen naar voren komen.

  • Indien er na inachtneming van de wachttermijn een residu wordt gevonden in een concentratie hoger dan de MRL, moet dit in het kader van farmacovigilantie gemeld worden aan het Bureau Diergeneesmiddelen en/of de registratiehouder. Op basis van deze meldingen wordt beoordeeld of de geadviseerde wachttermijn (nog) volstaat.
    Als blijkt dat de aangegeven wachttermijn mogelijk niet lang genoeg is om te garanderen dat van het behandelde dier afkomstige levensmiddelen geen residuen bevatten die gevaren voor de gezondheid van de consument kunnen opleveren, wordt de registratie geschorst. De aflevering van het diergeneesmiddel wordt verboden en het middel wordt uit de handel genomen.
    De registratie wordt dan pas weer opnieuw goedgekeurd als de registratiehouder kan aantonen dat de wachttermijn (of een gewijzigde wachttermijn) voldoende lang is om de veiligheid van het voedsel te garanderen.

Tabel 2 Uitkomsten monitoring op EU niveau

Categorie dierlijk product Aantal afwijkende monsters (residu > MRL) % van totaal onderzochte monsters
Rundveevlees 331 0,30%
Varkensvlees 295 0,25%
Geiten- en schapenvlees 82 0,49%
Paardenvlees 28 0,84%
Pluimveevlees 48 0,07%
Vlees van gekweekte wilde vogels 17 1,06%
Vlees van wilde vogels 165 6,69%
Konijnenvlees 5 0,28%
Aquacultuur 37 0,55%
Melk 38 0,16%
Eieren 44 0,35%
Honing 41 1,16%

Kwaliteitssystemen

Naast de wettelijke verplichtingen zoals deze hierboven zijn beschreven, zijn er ook nog kwaliteitssystemen die de voedselveiligheid van dierlijke producten borgen.

Deze kwaliteitssystemen stellen vaak extra eisen, die bovenop de wettelijke normen komen.

Hier een greep uit de kwaliteitssystemen die in Nederland van toepassing zijn:

  • IKB kip, IKB varken en IKB kalf voor de productie van vlees;
  • IKB ei voor de productie van eieren;
  • Keten kwaliteit melk (KKM) voor de productie van melk;
  • SKAL voor de productie van biologische dierlijke producten;
  • GMP+ voor de productie van diervoeder. Dit kwaliteitssysteem wordt weer verplicht gesteld door andere kwaliteitssystemen zoals IKB.

Conclusie

Hoewel geconcludeerd kan worden dat het risico op blootstelling aan een residu nooit nul zal zijn, kan ook geconcludeerd worden dat er veel maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat residuen kunnen leiden tot gezondheidsproblemen. Kort samengevat zijn dit:

  • altijd gebruik van de laagste NOAEL;
  • onzekerheidsfactoren van 100 tot 1000 bij bepaling van de NOAEL;
  • veiligheidsmarges bij de vertaling van de NOAEL naar de MRL;
  • veiligheidsmarges bij de vertaling van de MRL naar de wachttermijn;
  • controlesystemen door de overheid (nationaal en Europees);
  • kwaliteitssystemen die extra toezicht houden op de voedselveiligheid van dierlijke producten.

Daarnaast is het zo dat een risico op een mogelijk negatief effect uitermate serieus wordt genomen bij de beoordeling van de ADI, NOAEL, MRL en wachttermijn. De voedselveiligheid weegt hierbij altijd het zwaarst.

Bronnen

  1. EFSA Scientific opinion on Chloramphenicol in food and feed.
  2. EFSA Report for 2016 on the results from the monitoring of veterinary medicinal product residues and other substances in live animals and animal products.
  3. EMA Substances considered as not falling within the scope of Regulation (EC) No. 470/2009, with regard to residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin.
  4. EMA Veterinary regulatory – Maximum residu limits (MRL).
  5. Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
  6. Van der Merwe, D., Beusekom, C., van den Berg, M., Gehring, R. (2019) Fipronil en de volksgezondheid – Een toxicologisch perspectief. Tijdschrift voor Diergeneeskunde, Jan 2019.
  7. Verordening (EU) 2018/782 van de commissie van 29 mei 2018 tot vaststelling van de methodologische beginselen voor de risicobeoordeling en aanbevelingen inzake risicomanagement als bedoeld in Verordening (EG) nr. 470/2009.
  8. Verordening (EU) 2019/6 van het Europees Parlement en de Raad van 11 december 2018 betreffende diergeneesmiddelen.
  9. Verordening (EU) 37/2010 van de Commissie van 22 december 2009 betreffende farmacologisch werkzame stoffen en de indeling daarvan op basis van maximumwaarden voor residuen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong (met in tabel 1 van de bijlage een lijst met vastgestelde MRL’s).
  10. Verordening (EU) 470/2009 van het Europees Parlement en de Raad van 6 mei 2009 tot vaststelling van communautaire procedures voor het vaststellen van grenswaarden voor residuen van farmacologisch werkzame stoffen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong (Bepaling van de MRL).
  11. Voedingscentrum – Aanvaardbare dagelijkse inname (ADI).
  12. Voedingscentrum – Antibiotica.