Campylobacter: een verborgen dreiging in de voedselketen

/in ,

Onbekende risico’s: Campylobacter versus Salmonella

Iedereen is wel bekend met Salmonella als belangrijke voedselpathogeen in kippenvlees. Vaak zijn consumenten, maar ook dierenartsen, minder bekend met het verre neefje, Campylobacter. Verrassend, aangezien de prevalente van het geregistreerde humane campylobacteriose-gevallen in werkelijkheid meer dan dubbel zo hoog ligt als humane salmonellose-gevallen.

Omvang van de dreiging

In 2022 werden 137.107 gevallen geregistreerd door EFSA, waarbij Campylobacter de belangrijkste oorzaak is van humane gastro-enteritis en bijgevolg één van de belangrijkste zoönoses. Het werkelijk aantal zou echter nog veel hoger liggen. Voor elk geregistreerd geval zouden naar schatting rond de 46,6 niet-geregistreerde gevallen zijn (Havelaar et al., 2013), wat het werkelijk aantal in de EU op ongeveer 6,4 miljoen per jaar brengt!

De symptomen zijn gelijkaardig als bij salmonellose, namelijk diarree, buikkrampen, misselijkheid en braken. Meestal zijn deze symptomen zelflimiterend en zijn na 7 dagen de meeste symptomen verdwenen. Echter, in zeldzame gevallen kan campylobacteriosis tot ernstige complicaties leiden zoals de auto-immuunziekte Guillain-Barré. Dit brengt natuurlijk enorme maatschappelijke kosten met zich mee, welke geschat worden op € 2,4 miljard per jaar (EFSA, 2014)!

Bronnen van besmetting

Cijfers om van te duizelen; maar waar komen al die gevallen nu vandaan? De belangrijkste bron is de consumptie van pluimveevlees, verantwoordelijk voor 50-70% van alle humane besmettingen (Seliwiorstow et al., 2015). De twee belangrijkste boosdoeners hierbij zijn Campylobacter jejuni en Campylobacter coli. Deze zijn verantwoordelijke voor respectievelijk 88% en 10% van de gevallen (ECDC, 2022).

Een van de redenen waarom Campylobacter minder bekend is bij het grote publiek dan Salmonella, is dat Campylobacter zeer specifieke omstandigheden nodig heeft om te groeien. Hierdoor vermenigvuldigt Campylobacter zich niet op kippenvlees. Dit betekent dat het minder snel in verband wordt gebracht met uitbraken en vaker voorkomt in geïsoleerde gevallen. Hierdoor is Campylobacter minder nieuwswaardig en dus minder bekend bij het brede publiek.

Besmettingsroutes en verspreiding

In België blijken 35-70% en in Nederland 20-50% van de vleeskippen besmet te zijn met Campylobacter op slachtleeftijd. De bacterie behoort tot de normale microflora in de darmen en gedraagt zich als een commensaal, waarbij deze zich vooral thuis voelt in de blindedarm. Over het algemeen wordt aangenomen dat deze kiem niet schadelijk is voor kippen, hoewel er recent ook onderzoeken zijn die aantonen dat Campylobacter kan leiden tot een verhoogde voederconversie, nattere mest en pododermatitis (Humphrey et al., 2014).

Kippen kunnen op allerlei manieren besmet worden (bijv. vliegen, besmet water in de buurt van de stallen en andere boerderijdieren) en dit gebeurt bijna uitsluitend door orale opname. In de blindedarm kan Campylobacter binnen 24 uur een gigantische aantal bereiken, van 107 tot 109 per gram, waarna deze via de blindedarm-ontlasting wordt uitgescheiden in de omgeving. Met zulke hoge aantallen verspreidt de kiem zich natuurlijk razendsnel in de stal en binnen 6 dagen kan een hele stal van 30.000 vleeskuikens besmet worden (van Gerwe et al., 2005).

Merkwaardig genoeg lijkt Campylobacter de eerste 2-3 weken amper voor te komen bij vleeskippen (Newell and Fearnley, 2003). Hier zijn verschillende redenen voor, zoals:

  • verhoogde biosecurity bij jongere kuikens;
  • een immature microflora in de darm;
  • de aanwezigheid van maternale antistoffen, die worden doorgegeven van moederdier op kuiken (Sahin et al., 2003; Cawthraw and Newell, 2010; Haems et al., 2024).

De meeste besmettingen lijken voornamelijk plaats te vinden op het einde van de ronde en dan vooral na het uitladen (Hertogs et al., 2021): enkele dagen voor de meeste dieren naar de slacht gaan, wordt er al een deel van de dieren opgehaald om zo meer plaats te creëren en het oppervlak efficiënter te gebruiken. Kratten afkomstig uit het slachthuis om de dieren te transporteren zijn echter vaak niet genoeg ontsmet en op het oppervlak zijn vaak nog significante Camplobacter-aantallen aanwezig uit de vorige batch. Het binnenbrengen van deze kratten in de stal zorgt ervoor dat een groot deel van de achtergebleven dieren besmet kan worden met Campylobacter.

Eénmaal in het slachthuis kan het scheuren van de blindedarm (door bijv. verkeerde afgestelde apparatuur) tijdens de evisceratie het karkas van een kip massaal besmetten, welke op zijn beurt verschillende andere karkassen kan besmetten via kruiscontaminatie.

Hoe kan dit voorkomen worden?

Er wordt al decennia lang onderzoek gedaan naar de bestrijding van Campylobacter, maar tot zover maar met beperkt succes. Voorbeelden van geteste bestrijdingsmiddelen zijn organische zuren, bacteriofagen, probiotica, prebiotica en vaccinaties. Deze bleken na verschillende experimentele studies toch onvoldoende te werken of waren niet toepasbaar in de praktijk. Ook antibioticabehandeling is geen optie, gezien de hoge antimicrobiële resistentie terwijl men deze middelen wil voorbehouden voor het behandelen van humane campylobacteriose-gevallen.

Een geïntegreerde aanpak op 3 niveaus (primair, slachthuis en consument) is nodig om het risico op Campylobacter-besmetting zoveel mogelijk te beperken.

  • Door striktere biosecurity-maatregelen in de pluimveestal zou de prevalentie op slachtleeftijd al met 50% kunnen worden verminderd (Newell et al., 2011).
  • In het slachthuis is sinds 2018 het proces hygiëne criterium geïmplementeerd (EU 2017/1495). Hierbij is het verplicht om in elk slachthuis op wekelijkse basis routinematig 5 monsters van nekhuid te verzamelen. Als gedurende een periode van 10 weken meer dan 15 nekhuidmonsters >1000 kolonie vormende eenheden per gram Campylobacter bevatten, is het slachthuis verplicht corrigerende maatregelen te nemen om het aantal besmette karkassen te verminderen.
  • Tenslotte kunnen, wanneer het besmette kippenvlees uiteindelijk in de keuken van de consument belandt, hygiënische maatregelen worden genomen om besmetting te voorkomen, bijv. het grondig bakken van pluimvee-vlees. Dit is vooral belangrijk wanneer hele gevogeltekarkassen worden bereid of in het geval van gehakt vlees, wanneer Campylobacter niet alleen aanwezig is aan de oppervlakte. Ook wordt aanbevolen om de handen te wassen na het aanraken van producten die rauw pluimveevlees bevatten. Snijplanken kunnen dienen als potentiële dragers voor de kruisbesmetting van pathogenen van kip naar andere oppervlakken. Het is dus belangrijk om keukenoppervlakken en/of keukengerei goed te reinigen of te vervangen na gebruik bij het werken met kippenvlees.

Referenties

Cawthraw, S.A., and D.G. Newell. 2010. Investigation of the presence and protective 13 effects of maternal antibodies against Campylobacter jejuni in chickens. Avian Dis. 54:86-93.

EFSA. 2014. EFSA explains zoonotic diseases: Campylobacter.

EFSA. 2023. The European Union One Health 2022 Zoonoses Report. EFSA J. 21(12):e8842.

European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). 2022a. Campylobacteriosis. In: ECDC. Annual Epidemiological Report for 2021. Stockholm (SE): ECDC.

Haems, K., D. Strubbe, N. Van Rysselberghe, G. Rasschaert, A. Martel, F. Pasmans, and A. Garmyn. 2024. Role of Maternal Antibodies in the Protection of Broiler Chicks against Campylobacter Colonization in the First Weeks of Life. Animals (Basel) 4(9):1291.

Havelaar, A.H., S. Ivarsson, M. Lofdahl, and M.J. Nauta. 2013. Estimating the true incidence of campylobacteriosis and salmonellosis in the European Union, Epidemiol. Infect. 141:293-302.

Hertogs, K., M. Heyndrickx, P. Gelaude, L. De Zutter, J. Dewulf, and G. Rasschaert. 2021a. The effect of partial depopulation on Campylobacter introduction in broiler houses. Poult. Sci. 100(2):1076-1082.

Humphrey S, Chaloner G, Kemmett K, Davidson N, Williams N, Kipar A, Humphrey T, Wigley P. 2014. Campylobacter jejuni is not merely a commensal in commercial broiler chickens and affects bird welfare. mBio. ;5(4):e01364-14.

Newell, D.G and C. Fearnley. 2003. Sources of campylobacter colonization in broiler chickens. Appl. Environ. Microbiol. 69:4343–4351.

Newell D.G., K.T. Elvers, D. Dopfer, I. Hansson, P. Jones, S. James, J. Gittins, N.J. Stern, R. Davies, I. Connerton, D. Pearson, G. Salvat, and V.M. Allen. 2011. Biosecurity-based interventions and strategies to reduce Campylobacter spp. on poultry farms. Appl. Environ. Microbiol. 77:8605–8614.

Sahin, O., N. Luo, S. Huang, and Q. Zhang. 2003. Effect of Campylobacter-specific maternal antibodies on Campylobacter jejuni colonization in young chickens. Appl. Environ. Microbiol. 69(9):5372-9.

Van Gerwe, T.J., A. Bouma, W.F. Jacobs-Reitsma, J. van den Broek, D. Klinkenberg, J.A. Stegeman, and J.A. Heesterbeek. 2005. Quantifying transmission of Campylobacter spp. among broilers. Appl. Environ. Microbiol. 71(10):5765-70.

Bron afbeelding: https://marlerclark.com/foodborne-illnesses/campylobacter/about-campylobacter

Necrobacillose bij het rund, een term die meer betekent dan je denkt

/in

Necrobacillose is een verzamelnaam voor infecties die gepaard gaan met necrose. Deze aandoening kan bij dieren overal in het lichaam plaatsvinden. De veroorzaker hiervan draagt de naam Fusobacterium necrophorum. De meest voorkomende aandoening die deze bacterie bij koeien veroorzaakt zijn leverabcessen. Klauwproblemen in koeien en schapen, oropharyngeale abcessen (difterie) bij kalveren en endometritis in koeien komen ook veelvuldig voor en worden meestal veroorzaakt door gemengde infecties van F. necrophorum en andere pathogene bacteriën (1, 2, 3, 4).

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium necrophorum is een gram negatieve, niet beweeglijke en niet sporevormende anaërobe kiem die zeer pleomorf is. De kiem is facultatief pathogeen en behoort tot de normale flora van het spijsverteringstelsel en ademhalingsstelsel bij koeien. Een typische eigenschap is dat deze bacterie de mogelijkheid heeft om propionzuur uit melkzuur te produceren.

Van Fusobacterium necrophorum zijn er 4 subspecies geïdentificeerd. De twee belangrijkste subspecies zijn F. necrophorum subspecies necrophorum (biotype A) en F. necrophorum subspecies funduliforme (biotype B). Deze twee zijn morfologisch, biologisch en biochemisch verschillend van elkaar. Het subspecies necrophorum is meer virulent en wordt frequenter geïsoleerd uit infecties dan subspecies funduliforme welke dan weer dikwijls gevonden wordt bij gemengde infecties.

Virulentiefactoren

De virulentiefactoren betrokken bij de pathogenese van Fusobacterium necrophorum zijn leukotoxine, endotoxisch lipopolysaccharide (LPS), hemolysine, hemaglutinine, adhesines of pili en verschillende extracellulaire enzymen met inbegrip van proteasen en deoxyribonucleasen. Al deze virulentiefactoren dragen bij tot de intrede, kolonisatie, proliferatie van het organisme én de ontwikkeling van laesies.

In onderstaande tabel vindt u een overzicht van de verschillende virulentiefactoren van Fusobacterium necrophorum.

Factoren Karakteristieken Werkingsmechanismen Rol in de infectie
Leukotoxine Extracellulair eiwit Cytotoxisch voor neutrofielen, macrofagen, hepatocyten en epitheliale cellen van herkauwers
  • Beschermt tegen de fagocytose door neutrofielen en Kupffer cellen;
  • Veroorzaakt schade aan het parenchym van de lever door vrijstelling van cytolytische stoffen.
Endotoxine Celwand component, lipopolysaccharide (LPS) Heeft een necrotisch effect en veroorzaakt diffusie intravasale stolling (DIS)
  • Creëert een anaeroob milieu en bevordert zo de anaerobe groei.
Hemolysine Extracellulair, maar cel geassocieerd eiwit Veroorzaakt lyse van erythrocyten
  • Helpt in het verwerven van ijzer, wat werkt als stimulator bij bacteriële groei;
  • Creëert een anaeroob micro-milieu.
Hemagglutinine Waarschijnlijk een eiwit celwand geassocieerd eiwit Agglutineert erythrocyten
  • Bevordert de vasthechting aan ruminaleepitheelcellen en hepatocyten bij herkauwers.
Adhesine Extracellulair, waarschijnlijk een eiwit Hecht zich vast aan de celwand van eukaryoten
  • Helpt bij kolonisatie van de huid of het ruminaal epitheel.
Dermonecrotisch toxine Celwand geassocieerd eiwit Veroorzaakt necrose in het epitheel
  • Helpt in de penetratie van het ruminaal epitheel of van de huid bij herkauwers.
Trombocyten aggregatie factor Celwand geassocieerd eiwit Breekt celeiwit af
  • Creëert een anaeroob milieu;
  • Bevordert de fibrineneerslag;
  • Beschermt de bacterie.
Protease Extracellulair proteïne Breekt celeiwit af
  • Vergemakkelijkt de penetratie van het ruminaal epitheel of van de huid herkauwers.

Het potente leukotoxine met hoog moleculair gewicht wordt gezien als één van de belangrijkste virulentiefactoren betrokken bij Fusobacterium infecties in dieren. Het is cytotoxisch voor neutrofielen, macrofagen, hepatocyten en waarschijnlijk ook voor de pens epitheelcellen van herkauwers. Het toxine induceert bij een lage concentratie apoptose, bij een hogere concentratie veroorzaakt het lyse van de cellen. Deze cytotoxiciteit is actiever tegen polymorfonucleaire cellen dan tegen lymfocyten.

Dat leukotoxine heel toxisch is voor de polymorfonucleaire leukocyten van herkauwers blijkt uit een cytotoxiciteit studie uitgevoerd binnen verschillende diersoorten. In deze studie werd aangetoond dat het F. necrophorum leukotoxine hoog toxisch is voor leukocyten van rund en schaap, matig toxisch voor deze van paarden en laag toxisch voor leucocyten van varkens en konijnen.

De mogelijkheid van dit leukotoxine om het immuunsysteem van koeien te beïnvloeden vertegenwoordigt een potentieel belangrijk mechanisme in de pathogenese van de kiem.

Het leukotoxine van F. necrophorum is aanzienlijk omvangrijker (336,000 Da) dan leukotoxines geproduceerd door andere bacteriën zoals Mannheimia hemolytica (104,000 Da) en Staphylococcus aureus (38,000 en 32,000 Da).

Fusobacterium necrophorum infecties in koeien

De betekenis van Fusobacterium necrophorum infecties in koeien wordt hieronder nader toegelicht.

Bacillaire levernecrose en leverabcessen

In het slachthuis worden in de levers vaak ronde, gele vast aanvoelende haarden /abcessen gevonden. Het gaat hier om een necrotiserende hepatitis veroorzaakt door de primaire veroorzaker Fusobacterium necrophorum. Maar ook nog andere anaërobe, facultatieve pathogenen als Bacteroides spp, Clostridium spp, Peptostreptococcus spp en Trueperella pyogenes werden al geïsoleerd uit leverabcessen.

Pathogenese

Leverabcessen zijn vaak secundair aan ruminitis en pensacidose bij dieren die gevoederd worden met veel krachtvoer. Het juiste mechanisme hierachter is nog niet geheel opgehelderd, maar men gaat er vanuit dat de snelle fermentatie van het krachtvoer zorgt voor een verhoogde synthese van vluchtige vetzuren en lactaat. Dit resulteert in pensacidose. De geïnduceerde ruminitis, samen met eventueel schade aan het epitheel door vreemde voorwerpen (zie tabel), kan helpen bij de invasie van Fusobacterium necrophorum. Langs deze weg kan de bacterie een abces veroorzaken in de penswand of verder koloniseren naar het bloed om zo in de portale circulatie terecht te komen, om dan gecapteerd te worden in de lever met een infectie als gevolg. Dit proces gaat niet zonder slag of stoot. Immers de zuurstofrijke omgeving in de lever en het hoog immunogeen karakter van dit orgaan, beschermd door massa’s fagocyten, zijn voor de facultatieve anaeroben geen ideaal milieu. De verschillende virulentiefactoren vermeld in de tabel spelen elk een rol in de pathogenese. Zo beschermen het leukotoxine en het endotoxisch LPS de kiem tegen fagocytose. De cytolytische stoffen vrijgekomen ten gevolge van de vernietiging van de fagocyten zorgen voor een negatieve invloed op het parenchym van de lever. Daarbij zorgen de intravasculaire coagulatie door LPS en trombocyten aggregatie factor, de vorming van fibrinekapsels en het gebrekkig zuurstoftransport ervoor dat de bacterie kan overleven in de penswand en de lever.

Bacteriën geïsoleerd uit leverabcessen uit gedode koeien uit het slachthuis overgenomen uit Purvis 2006.

Leverabcessen bij koeien
Bacteriën Acidosis en ruminitis (n=28) Reticuloperitonitis (n= 29)
Fusobacterium necrophorum 20 29
Subspecies necrophorum 13 26
Subspecies funduliforme 8 9
Trueperella pyogenes 15 11
Clostridium perfringens 5 2

 

In een recente studie werd ook Salmonella enterica geïsoleerd uit de leverabcessen. Een verklaarbare theorie hiervoor zou zijn dat de Salmonella aanwezig in de darm, de darmbarrière zou passeren ter hoogte van de dunne of dikke darm en zo via de lymfeknopen tot in de portale circulatie komt om daar gefiltreerd te worden door het portaal capillair systeem om dan zo infectie te veroorzaken. Verdere studies zullen het belang van deze kiem in het veroorzaken van leverabcessen nog moeten aantonen.

Als complicatie van de leveraantasting kan de vena cava aangetast worden, met flebitis en thromboflebitis als gevolg. Geïnfecteerde thrombi kunnen loslaten en zo pneumonie en longbloedingen veroorzaken.

Incidentie

Alhoewel het voorkomen van leverabcessen in de eerste plaats een probleem geeft in de vleesindustrie kampen ook melkkoeien soms met het probleem. Leverabcessen komen vrij vaak voor; de laatste jaren werd er wereldwijd een incidentie van 10 tot 20 % gezien.

De incidentie is natuurlijk gerelateerd aan bepaalde factoren zoals het dieet, ras, geslacht, geografische locatie en het seizoen.

Symptomen

De symptomen zijn niet zeer specifiek: algemeen ziek, koorts, diarree of obstipatie en natuurlijk leverfunctiestoornissen.

Diagnose

Een goede diagnose kan alleen postmortaal of door het nemen van een leverbiopt gesteld worden.

Therapie

In eerste plaats dient het voedermanagement aangepast te worden om pensontsteking en acidose te voorkomen. Langdurige antibioticumtherapie met procaïne benzylpenicilline geeft een matig resultaat. In Amerika wordt er in de feedlots veelvuldig gevaccineerd hiertegen met een sterke daling van het aantal leverabcessen als gevolg.

Klauwaandoeningen: Panaritium

Panaritium, ook tussenklauwontsteking, interdigitale necrobacillose, kleipoot, slakkepoot of tussenklauwflegmoon genoemd, is een ontsteking van het weefsel van de tussenklauwspleet.

Pathogenese

Tussenklauwontsteking ontstaat altijd door een beschadiging, een wondje door bijvoorbeeld steentjes, zaagselsplinters of slechte loopvlakken. De ontsteking zelf ontstaat door de aanwezigheid van necrose veroorzakende bacteriën: door deze bacteriën sterft het weefsel af. Fusobacterium necrophorum is de meest geïsoleerde kiem bij panaritium, maar ook andere strikt anaërobe bacteriën zoals voornamelijk Trueperella pyogenes, Bacteroides melaninogenicus, Peptostreptococcus spp en minder frequent Bacteroides fragilis worden aangetroffen.

Necrophorum en T. pyogenes zijn synergistische kiemen die producten vormen die elkaars groei gunstig kunnen beïnvloeden. Deze twee bacteriën vormen ook exotoxines die necrose veroorzaken en zo de vaatwanden ter hoogte van de ondervoet kunnen beschadigen. Hierdoor treedt vocht naar buiten met zwelling tot gevolg. Het gevaar bestaat dat de infectie zich uitbreidt naar peesscheden, pezen, gewrichtskapsels, gewrichtsbanden en gewrichten ter hoogte van de ondervoet. Uitzaaiingen via de bloedbaan naar andere weefsels en organen kunnen voorkomen.

Symptomen

Dieren met interdigitale necrobacillose vertonen acute claudicatie en hoge koorts. Zonder behandeling kunnen de diepere weefsels van de ondervoet worden aangetast. Evacuatie van necrotisch materiaal gebeurt door fistelvorming aan de kroonrand of in de tussenklauwspleet.

Behandeling

Bij panaritium is het van groot belang om de koe snel te behandelen om de vorming van een tyloom en het nog verder naar binnen slaan van de ontsteking te voorkomen. Indien men heeft vastgesteld dat het om tussenklauwontsteking gaat, is het parenteraal behandelen met antibiotica (procaïnebenzylpenicilline, oxytetracycline of tylosine) noodzakelijk. Dopharma heeft in haar assortiment Oxymax® 100 mg/ml, een product dat onder andere is geregistreerd voor de behandeling van panaritium door Fusobacterium necrophorum. Ook is het bevorderlijk om de harde hoornranden in de tussenklauwspleet te verwijderen en oxytetracyclinespray op de wond in de tussenklauwspleet te spuiten.

Een gunstig stalklimaat, schone, degelijke loopvlakken (geen kans op beschadigingen van buitenaf) en regelmatig gebruik van voetbaden helpt tussenklauwontsteking te voorkomen..

Klauwaandoeningen: Stinkpoot

Stinkpoot begint als een infectie van de tussenklauwhuid en geeft in een later stadium groeven en kloven in het hoorn van het balgebied. De naam stinkpoot komt van de stank die deze aandoening veroorzaakt. De klauwaandoening stinkpoot staat ook wel bekend als dermatitis interdigitalis.

Pathogenese

De oorzaak van deze aandoening is een bacteriële infectie van Dichelobacter nodosus en Fusobacterium necrophorum. Uitgesproken gevallen van stinkpoot worden vooral gezien bij oudere melkkoeien die langdurig binnen gehuisvest zijn. Een slechte hygiëne en een slecht, vochtig stalklimaat geven de bacteriën de kans om de klauwen aan te tasten. Dit is te voorkomen door de stal goed te ventileren en door op de roosters gebruik te maken van een mestschuif. Hierdoor blijven de klauwen droger en harder, waardoor ze minder gevoelig zijn voor infecties.

Symptomen

De symptomen van stinkpoot zijn afhankelijk van de fase waarin de aandoening zich bevindt. Stinkpoot begint als een oppervlakkige ontsteking van de tussenklauwhuid, met name in het balgebied. Het is vochtig en het stinkt. De koe heeft nog nergens last van en loopt ook niet kreupel. In de volgende fase wordt de balhoorn aangetast. In deze fase ontstaan ook kloven en hoornmisvormingen. Als laatste treedt de hoornvorming op de voorgrond. Dit gebeurt met name bij de achterbuitenklauw. Op den duur kunnen complicaties optreden. Tylomen zijn hier een goed voorbeeld. De kloven in het balgebied bieden de veroorzakers van Mortellaro dan weer de kans om aan te slaan.

Behandeling

Stinkpoot wordt in de eerste plaats behandeld door de klauw te bekappen. Overtollig hoorn wordt hierbij weggesneden, daarna worden koeien meestal door een voetbad gestuurd.

De beste preventieve maatregelen zijn een goede hygiëne en regelmatig bekappen.

Orale necrobacillose

Deze aandoening komt voornamelijk voor bij kalveren jonger dan één maand. Het betreft hier aan aantasting van het wangslijmvlies en van de tong.

Symptomen

De dieren vertonen verminderde eetlust en speekselvloei, de tongpunt steekt uit de bek en het voedsel blijft stagneren in de wang. Bij inspectie in de bek is het slijmvlies geelgrauw van kleur en stinkt.

Necrotische laryngitis/kalverdifterie

Zoals eerder vermeld is Fusobacterium necrophorum ook een van de meest geïsoleerde anaërobe kiemen uit abcessen in luchtweginfecties. Laryngitis of necrobacillose van de laynx is een acute tot chronische infectie van de laryngeale mucosa en van het arytenoid kraakbeen. Op sommige bedrijven is deze infectie enzoötisch aanwezig (Belgisch witblauw).

Pathogenese

De opname van de kiem gebeurt oraal of via inhalatie. De kiem is niet in staat de intacte mucosa te penetreren. Kleine wonden, de zo genaamde contactulcera, fungeren als intredepoort en zorgen er zo voor zorgen dat de kiem in diepere weefsels kan doordringen en een necrotiserende infectie kan veroorzaken. Deze contactulcera kunnen ontstaan ten gevolge van infecties van de luchtwegen en kan veroorzaakt worden door zowel virussen als bacteriën. Ook het veelvuldig hoesten en het veelvuldig slikken bij een luchtweginfectie zorgen voor beschadigingen, erosies en ulceraties van de gezwollen larynxmucosa.

Op bedrijven met een slechte huisvesting wordt de ziekte het vaakst opgemerkt. Slechte ventilatie, hoge vochtigheidsgraad, overbezetting en onhygiënische omstandigheden zorgen ervoor dat de bacterie meer kans heeft om het dier te infecteren. Daarnaast zijn een gebrek aan vitamine A (hyperkeratose en meerlagig verhoornd epitheel ) en irriterende gassen predisponerende factoren voor het ontstaan van contactulcera.

Symptomen

De symptomen kunnen een acuut karakter vertonen. Echter, soms treden de ziekteverschijnselen progressief of intermitterend op. Vaak begint het met hoest, eventueel met een bilaterale neusuitvloeiing.

Het meest typische symptoom is de inspiratoire stridor door de ontsteking en de necrose ter hoogte van de larynx en de daarmee gepaard gaande zwelling. Wanneer de stridor erg toeneemt, wordt ook de dyspneu erger. Soms met sterfte door verstikking als gevolg.

Wanneer de larynx wordt onderzocht dan vindt men zwelling, necrose en granulatieweefsel op de arytenoiden

Ook verminderde beweeglijkheid van de arytenoiden en een vernauwing van de glottis wordt heel dikwijls opgemerkt.

Bij langdurige bacteriële laryngitis kunnen eveneens chronische tympanie en longabcessen voorkomen.

Diagnose

Meestal wordt de diagnose gesteld aan de hand van de symptomen, maar endoscopisch onderzoek kan duidelijkheid geven.

Bacteriologisch onderzoek kan door de kiemen te enten op bloedagar; stalen moeten zo snel mogelijk geënt worden en gedurende meerdere dagen geïncubeerd worden onder anaërobe omstandigheden.

Behandeling

Medicamenteuze behandeling met een eerste keus antibiotica (procaïnebenzylpenicilline, oxytetracycline of tylosine ) en NSAID’s worden in eerste instantie geadviseerd. Dopharma heeft in haar assortiment Oxymax® 100 mg/ml, een product die onder andere is geregistreerd voor de behandeling van necrobacillose. Wanneer dit niet helpt dan kan een operatie het lijden verhelpen.

Endometritis

Ook bij endometritis speelt Fusobacterium necrophorum een rol, al is het maar een ondergeschikte rol.

Meerdere bacteriën worden als veroorzakers gezien in deze aandoening. In een review over de risicofactoren van klinische en subklinische endometritis in koeien zijn Escherichia coli en Trueperella pyogenes aangetoond als de meest frequent geïsoleerde bacteriën uit het uteruslumen bij koeien met uterusinfecties, gevolgd door anaërobe bacteriën zoals Provetella spp, Fusobacterium necrophorum en Fusobacterium nucleatum. Hieronder een overzicht van de belangrijkste veroorzakers van uteriene problemen.

Pathogenen Potentiële pathogenen Opportunistische pathogenen
Trueperella pyogenes Bacillus licheniformis Clostridium perfringens
Bacteroides spp Enterococcus faecalis Klebsiella pneumoniae
Prevotella melaninogenicus Mannheimia haemolytica Micrococcus spp
Escherichia coli Pasteurella multocida Proteus spp
Fusobacterium necrophorum Peptostreptococcus spp Staphylococcus spp, coagulase –negative α-hemolytic streptococci
Staphylococcus aureus Streptococcus acidominimus
Steptococci, nonhemolytic Aspergillus spp

 

Endometritis is een multifactorieel probleem met veel intrinsieke en extrinsieke factoren die meespelen in het ontstaan ervan. Door de ondergeschikte rol van Fusobacterium necrophorum in het metritis-endometritisprobleem wordt deze ziekte niet behandeld in dit artikel.

Zoönose

Humaan veroorzaakt Fusobacterium een zere keel en tonsillitis in jonge volwassenen, wat in bepaalde omstandigheden kan leiden tot een complicatie genoemd het syndroom van Lemierre (Kupalli et al, 2012). De Fusobacterium stam die deze ziekte veroorzaakt is verschillend van deze bij koeien en lijkt meer op de subspecies funduliforme.

Dopharma producten

Dopharma heeft ook enkele producten in het assortiment die ingezet kunnen worden bij de behandeling van luchtweginfecties, klauwproblemen en metritis.

Fusobacterium necrophorum

veroorzaker van:

 Luchtweginfecties Difterie Klauwproblemen Metritis
Dofatrim-ject®

x

x
Oxyject 10%

x

x
Oxy LA INJ

x

Oxymax® 100 mg/ml

x

x
Penstrep-ject®

x

x
Sulfadimidine-Na

x
Tildosin® 300 mg/ml

x
TMP/SMZ INJ.

x

Referenties

  1. Fusobacterium necrophorum Leukotoxin Induces Activation and Apoptosis of Bovine Leukocytes† – S. Narayanan, 2002.
  2. Fusobacterium necrophorum: its characteristics and role as an animal pathogen – Langeworth, B.F., 1977.
  3. Necrobacillosis associated with Fusobacterium necrophorum – Nagaraja T.G., 1998
  4. Liver abscesses in feedlot cattle – Nagaraja, T. G., et al, 1998.
  5. Fusobacterium necrophorum infections: virulence factors, pathogenic mechanism, and control measures – Tan, Z. L. et al, 1996.
  6. Fusobacterium necrophorum infections in animals: Pathogenesis and pathogenic mechanisms – T.G. Nagaraja et al, 2005.
  7. Bacterial complications of postpartum uterine involution in cattle – Földi et al, 2006.
  8. Effect of postpartum manual examination of the vagina on uterine bacterial contamination in cows – Sheldon et al, 2002.
  9. Defining postpartum uterine disease in cattle – Sheldon et al, 2006.
  10. Mechanisms of infertility associated with clinical and subclinical endometritis in high producing dairy cattle – Sheldon et al, 2009.
  11. Risk factors of clinical and subclinical endometritis in cattle – Adnane et al, 2017.
  12. Leukotoxins of Gram-negative bacteria – Narayannan SK et al, 2002.
  13. Liver abscesses in cattle: A review of incidence in Holsteins and bacteriology and vaccine approaches to control in feedlot cattle – R.G. Amachawadi et al, 2016.
  14. Fusobacterium necrophorum :A ruminal bacteria that invades liver to cause abscesses in cattle – Tadepalli et al, 2008.

Bronvermeldingen

  1. Leverabces
  2. Panaritium
  3. Stinkpoot
  4. Difterie: Lien Van Damme, UGent (2015-2016)Overlevingsstatistieken van runderen na chirurgische behandeling van laryngeale necrobacillose.
  5. Endometritis

Doxycycline als oplossing bij varkens?

/in

Eerste publicatie: 15 april 2020
Update: 9 april 2024

Gebruik van doxycycline

Doxycycline wordt relatief veel gebruikt voor de behandeling van respiratoire infecties bij varkens. Het is breed werkzaam, bekend in gebruik en normaal gesproken goed beschikbaar. Is het echter altijd de beste keuze en wat is bij beperkte beschikbaarheid het beste alternatief?

Beschikbaarheid van doxycycline

Op dit moment merken wij dat door beperkte productie in China, doxycycline moeilijker verkrijgbaar is dan normaal. Tegelijkertijd zien we door deze minder goede beschikbaarheid de prijs van de grondstof en het eindproduct stijgen. De afgelopen weken hebben we daarom regelmatig vragen ontvangen welke werkzame stoffen en producten als alternatief bij varkens gebruikt kunnen worden. In dit artikel hebben wij een overzicht gemaakt van de producten die als alternatief kunnen dienen voor de behandeling van bacteriële luchtweginfecties bij varkens.

Assortiment van Dopharma

De belangrijkste infecties die (conform SPC) met Doxylin® 100% behandeld kunnen worden zijn infecties met Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica en Actinobacillus pleuropneumoniae. Tetracycylines zijn in het algemeen ook werkzaam tegen Mycoplasmata. In de SPC van Doxylin 100% wordt M. hyorhinis vernoemd. Hieronder ziet u een selectie van de bij Dopharma beschikbare producten voor drinkwatermedicatie die bij respiratoire infecties bij varkens gebruikt mogen worden.

Tabel 1 - assortiment Dopharma met geregistreerde indicaties wat betreft respiratoire infecties bij het varken

 

 

 

 

Belangrijke eigenschappen per product

Oxytetracycline HCl is een wateroplosbaar poeder en bevat 100% oxytetracyclinehydrochloride. Oxytetracycline behoort net als doxycycline tot de tetracyclines. Het werkingsspectrum en –mechanisme zijn dan ook vergelijkbaar. De farmacokinetische eigenschappen van oxytetracycline zijn echter minder gunstig dan die van doxycycline wat betreft respiratoire infecties: door de lagere vetoplosbaarheid van oxytetracycline wordt er een minder hoge concentratie in longweefsel bereikt.
De beschikbaarheid van oxytetracycline is op dit moment net als doxycycline beperkt en lijkt daarom geen goed alternatief voor doxycycline.

Amoxy Active® 697 mg/g is een wateroplosbaar poeder dat 80% amoxicilline trihydraat bevat (dit komt overeen met 69,7% amoxicilline). Amoxicilline is een aminopenicilline en interfereert met de bacteriële celwandsynthese. Hierdoor heeft het een bactericide werking. Amoxy Active 697 mg/g is o.a. geïndiceerd voor de behandeling van luchtweginfecties door gevoelige micro-organismen. Omdat penicillines de celwand als target hebben zijn ze echter niet werkzaam tegen Mycoplasmata. Ook de behandeling van Bordetella bronchiseptica infecties is meestal niet effectief omdat Bordetella’s vaak lactamasen produceren die penicllines enzymatisch afbreken. Amoxicilline werkt dus minder breed dan de tetracyclines. Belangrijk is ook dat amoxicilline in Nederland een tweede keus middel is.

T.S.-Sol® (20/80) is een orale oplossing en bevat opgeteld 10% trimethoprim en sulfamethoxazol. Het product T.S.-Sol® 20/100 bevat 12% van dezelfde werkzame stoffen. Trimethoprim en sulfonamiden werken synergistisch en remmen de bacteriële DNA-synthese. De combinatie van werkzame stoffen heeft een bactericide activiteit. De goede oplosbaarheid van deze producten is niet voor de hand liggend omdat beide werkzame stoffen slecht oplosbaar zijn en ook nog bij verschillende pH’s hun optimale oplosbaarheid in water vertonen. Vanwege de specifieke formulering worden beide Dopharma-producten echter al jarenlang succesvol ingezet als drinkwatermedicatie. Over het algemeen zijn deze producten zeer effectief voor de behandeling van pleuropneumonie.

Tylogran® 1000 mg/g is ook een wateroplosbaar poeder en bevat 100% tylosine tartraat. Tylosine behoort tot de macroliden en remt ook de eiwitsynthese. De opname vanuit de darm en de verspreiding naar de weefsels is goed. Het werkingsspectrum (vooral Gram positief en Mycoplasmata) en de geregistreerde luchtwegindicaties zijn smal vergeleken met doxycycline.

Tilmicosine als goed alternatief voor doxycycline

Tildosin® 250 mg/ml is een orale oplossing. Dit product bevat 25% tilmicosine en deze werkzame stof behoort ook tot de macroliden. Tilmicosine wordt na orale toediening goed opgenomen en verspreidt zich snel naar weefsels met een lage pH. Zes uur na de start van de behandeling worden er al tilmicosine concentraties in de longen gevonden. Het is bekend dat tilmicosine zich concentreert in alveolaire macrofagen van het varken1. Behalve een goede oplosbaarheid en goede farmacokinetische eigenschappen voor de behandeling van luchtweginfecties heeft tilmicosine nog enkele bijzondere voordelen:

  • In de alveolaire macrofagen wordt de vermeerdering van PRRS-virus geremd2,3.
  • Tilmicosine heeft anti-inflammatoire eigenschappen waardoor de heftige ontstekingsreactie, die bij bacteriële luchtweginfecties vaak ontstaat, wordt verminderd4.
  • Tilmicosine heeft een belangrijk Post Antibiotisch Effect (PAE): na het stoppen van de behandeling blijft er gedurende twee dagen een effectieve concentratie aanwezig in serum en longen5.

Al met al bevat Tildosin® 250 mg/ml een interessant molecuul voor de behandeling van bacteriële luchtweginfecties bij het varken. Het is hiermee een zeer geschikt alternatief voor de behandeling met doxycycline. Ook in het Formularium6 van de WVAB heeft tilmicosine vaak de voorkeur boven andere eerste keus middelen.

Tabel 2 - Eerste en tweede keus antimicrobiële middelen per indicatie bij respiratoire infecties bij varkens volgens het formularium

Discussie

Is doxycycline de beste keuze voor de behandeling van luchtweginfecties bij varkens? Ondanks dat doxycycline zeer waardevol is als diergeneesmiddel in de tool-box van de dierenarts is het antwoord nee. Ook tilmicosine, wat een zeer goed alternatief is voor doxycycline, is niet bij voorbaat de beste keuze voor elke behandeling. Het is Good Veterinary Practice om iedere casus apart te bekijken en te handelen naargelang de bedrijfsspecifieke omstandigheden.

Prudent use van antibiotica betekent zowel een verantwoord gebruik als het rationeel gebruik van deze diergeneesmiddelen. Onder verantwoord gebruik verstaan we de inzet van antibiotica alleen als het echt nodig is. Alle omstandigheden die een invloed op infecties hebben moeten geoptimaliseerd worden. Denk hierbij aan voeding, huisvesting, management, biosecurity maar ook aan het preventief gebruik van vaccins en supplementen op risicomomenten. Rationele toepassing van antibiotica betekent de inzet van de meest geschikte werkzame stof of zelfs het meest geschikte product voor elke casus. Het begint hierbij met een juiste diagnose. Doordat er het afgelopen decennium veel aandacht is geweest voor verantwoord antibioticumgebruik, heeft de sector een enorme reductie kunnen bewerkstelligen. Dit heeft tot gevolg gehad dat veel bedrijven “schoner” zijn geworden en dat mono-infecties van bacteriën meer voorkomen dan vroeger. Hierdoor is niet altijd een breed werkzaam antibioticum automatisch de beste keuze. Met behulp van een juiste diagnose, kennis van farmacodynamiek & farmacokinetiek en kennis van de antibioticagevoeligheid van te bestrijden bacteriën kan zo het diergeneesmiddel gekozen worden waarvan de beste effectiviteit verwacht kan worden. Dit helpt in verdere reductie van antibioticagebruik en kan zelfs het risico op resistentieontwikkeling verminderen. Ook de praktische toepasbaarheid van een product is een belangrijke overweging: oplosbaarheid, stabiliteit en specifieke toepassing (bijvoorbeeld continue dosering of puls-dosering) zijn bij drinkwatermedicatie zeer belangrijk. De bedrijfsspecifieke omstandigheden kunnen tenslotte mede bepalen of een bepaald product of een bepaalde toedieningsweg geschikt is voor het bedrijf.

Dopharma is er zich van bewust dat u als dierenarts een brede keuze moet hebben om antibiotica rationeel voor te kunnen schrijven. In het huidige klimaat van druk op antibiotica en steeds strengere productie-eisen, is het echter niet vanzelfsprekend om als veterinair farmaceutisch producent een breed assortiment in stand te houden of het antimicrobiële assortiment zelfs uit te breiden. U kunt er echter op rekenen dat wij als marktleider op dit gebied ons meer dan 100% inzetten om dit toch te bewerkstelligen.

Indien u advies wilt over de inzet van het meest geschikte antibioticum voor uw casus kunt u uiteraard contact opnemen met de specialisten van Dopharma.

Referenties (naast de SPC’s van de besproken producten)

1. Scorneaux B & Shryock TR. Intracellular accumulation, subcellular distribution and efflux of tilmicosin in swine phagocytes. J. vet. Pharmacol. Therap. 1998;21:257-268
2. Du Y et al. Antiviral activity of tilmicosin for type 1 and type 2 porcine reproductive and respiratory syndrome virus in cultured porcine alveolar macrophages. J Antivir Antiretrovir. 2011;3(3):28-33
3. Lin C-N et al. Tilmicosin reduces PRRSV loads in pigs in vivo. J Agricult Sci. 2016; 8(1):154-162
4. Paradis MA et al. PulmotilTM in piglets infected with Actinobacillus pleuropneumoniae: effects on apoptosis, leukotriene B4, and inflammation of the lung. Proceedings of the 18th IPVS; 2004 jun 27-jul 1; Hamburg, Germany
5. Karankolova M et al. Efficacy of an alternative Tilmovet® treatment scheme in pigs. Proceedings of the 23th IPVS; 2014 Jun 8-11; Cancun, Mexico
6. Van Duijkeren et al. Formularium varken. Houten: WVAB van de KNMvD; 2019. Beschikbaar via: https://www.knmvd.nl/app/uploads/sites/4/2019/09/formularium-varken_230919.pdf

Voorkom oplosbaarheidsproblemen die ontstaan door een te lage concentratie van het diergeneesmiddel

/in ,

Het goed oplossen van drinkwatermediatie is essentieel voor de effectiviteit van het diergeneesmiddel. Problemen met de oplosbaarheid kunnen verschillende oorzaken hebben. Hieronder bespreken we oplosbaarheidsproblemen die ontstaan door een te lage concentratie. U krijgt meer informatie over de oorzaak van dit probleem en er worden oplossingen geboden.

 

 

De drinkwaterdosering wordt steeds vaker berekend op basis van de dosering in milligram per kilogram lichaamsgewicht en de dagelijkse drinkwateropname. Dit is een positieve trend, omdat deze methode veel betrouwbaarder is dan een vaste dosering per liter drinkwater. Bij specifieke diergroepen kan deze manier van doseren echter leiden tot oplosbaarheidsproblemen.

Waarom ontstaan deze problemen?

Problemen kunnen ontstaan omdat bepaalde dieren relatief veel drinken. Een voorbeeld hiervan zijn jonge kuikens. De medicatie wordt dan opgelost in een relatief grote hoeveelheid water, waardoor de concentratie in de voor- en eindoplossing laag is. Deze concentratie kan belangrijk zijn voor de oplosbaarheid omdat deze bepalend is voor de pH van de oplossing en de meeste diergeneesmiddelen enkel oplossen bij een hoge of bij een lage pH.

Wat zijn risicovolle producten?

In de praktijk komen problemen vooral voor bij producten die oplossen in een basisch milieu. Enkele voorbeelden hiervan zijn:

  • Toltrazuril (Dozuril® 25 mg/ml)
  • Enrofloxacine
  • Flumequine (Enterflume® kalf/kip, Enterflume® varken)
  • Amoxicilline (Amoxy Active® 131 mg/g, Amoxy Active® 697 mg/g)
  • Trimethoprim en Sulfamethoxazol (T.S.-Sol®, T.S.-Sol® 20/100)

Problemen door een lage concentratie kunnen echter ook ontstaan bij producten die oplossen in een zuur milieu. De belangrijkste groep in deze categorie zijn de tetracyclines, met bijvoorbeeld doxycycline (Doxylin®) en oxytetracycline.

Wat doet Dopharma om deze problemen te voorkomen?

Indien mogelijk past Dopharma de pH van het product aan, bijvoorbeeld door het gebruik van pH-corrigerende hulpstoffen. Verdunnen van het product tot een te lage concentratie zorgt er echter voor dat de pH van de vooroplossing onder de kritische pH-grens komt. Dit komt omdat de concentratie van hulpstoffen dan te laag wordt. Oplosbaarheidsproblemen kunnen dan alsnog optreden.

Daarnaast biedt Dopharma waterconditioneringsmiddelen die de pH van de oplossing corrigeren. Als deze producten correct worden toegepast, verbetert de oplosbaarheid. Voor de producten die in een basisch milieu oplossen bieden we Metasol® of Dozuril®-verdunner aan. Dozuril®-verdunner bevat natriumhydroxide om de pH te verhogen en EDTA om kationen (calcium, magnesium) te binden. Daardoor kunnen deze geen complex vormen met het diergeneesmiddel. Metasol® bevat natriumcarbonaat, wat ook een pH verhogende stof is. Daarnaast bevat het ook bestanddelen die het water ontharden.

Voor tetracyclines en andere diergeneesmiddelen die oplossen in een zuur milieu kunt u WpH corrector (citroenzuur) gebruiken. Dit verlaagt de pH en vangt de kationen weg. De benodigde concentraties van waterconditioneringsmiddelen zijn afhankelijk van het diergeneesmiddel en de eigenschappen van het water.

Wat kunt u als dierenarts of veehouder doen om deze problemen te voorkomen?

U kunt natuurlijk gebruikmaken van de waterconditioneringsmiddelen, maar er zijn ook andere maatregelen die u kunt nemen. De kwaliteit van het drinkwater speelt namelijk een belangrijke rol bij het optreden van oplosbaarheidsproblemen. Bronwater kan een afwijkende samenstelling, hardheid of pH hebben. Dit vergroot de kans op het uitzakken van deeltjes. Ook kan verontreiniging door vervuilde leidingen of emmers of het gebruik van onafgedekte oplossingen leiden tot het neerslaan van diergeneesmiddelen. U kunt de volgende maatregelen nemen:

  1. Gebruik uitsluitend leidingwater wanneer de dieren gemedicineerd worden.
  2. Gebruik uitsluitend schone materialen om diergeneesmiddelen op te lossen.
  3. Zorg ervoor dat de drinkwaterleidingen altijd schoon zijn voordat de behandeling begint.
  4. Stel indien mogelijk het doseerapparaat zo in dat de concentratie diergeneesmiddel in de vooroplossing niet te laag hoeft te worden. Door het lager instellen van het doseerapparaat heeft u namelijk minder water nodig om de vooroplossing te maken.
  5. Pas pulsdosering toe wanneer de situatie dit toelaat. Dit betekent dat u het diergeneesmiddel niet continu toedient, maar gedurende een deel van de dag. Deze maatregel is echter alleen geschikt voor diergeneesmiddelen waarvan het niet noodzakelijk is dat gedurende lange perioden een effectieve plasmaspiegel wordt bereikt. Voor antibiotica zijn dit middelen met een concentratieafhankelijke werking zoals fluoroquinolen (enrofloxacine, flumequine).

Als richtlijn bij het voorkomen van oplosbaarheidsproblemen kunt u voor de vooroplossing de minimale concentraties aanhouden zoals weergegeven in de tabel.

Product Minimale concentratie in de vooroplossing
Enterflume® 100 gram / 10 L water
Amoxy Active® 131 mg/g 500 gram / 10 L water
T.S.-Sol® 2 L / 10 L water*

*bij T.S.Sol® is het echter ook belangrijk om geen concentraties te gebruiken die veel hoger zijn dan 2 liter per 10L vooroplossing (1000 liter water), omdat hoge concentraties een nadelige invloed kunnen hebben op de smaak en daarmee op de drinkwateropname.

Het is belangrijk dat u zich bij alle maatregelen realiseert dat een toediening die niet overeenkomt met de SPC, geldt als off-label gebruik.

Contact

U kunt ons bereiken via onze contactgegevens. Voor specifieke technische vragen kunt u ook via de mail contact opnemen met het Technical Support Team via TS@Dopharma.com.

Dophexine® 20 mg/g waardevol voor pluimvee

/in
Lees meer

Wist u dat u voor de toediening van mineralen en vitaminen vaak kunt kiezen tussen een aanvullend diervoeder of een geregistreerd diergeneesmiddel?

/in

In de praktijk blijkt dat dit niet altijd bekend is. Daarnaast blijkt het lastig om een goede keuze te maken tussen deze verschillende productgroepen. Er zijn namelijk enkele belangrijke verschillen tussen een geregistreerd diergeneesmiddel (met REG NL) en een (aanvullend) diervoeder en de manier waarop deze productgroepen ingezet kunnen worden in het veld. Deze verschillen proberen we hieronder met enkele praktische voorbeelden te verduidelijken.

Wetgeving

De wetgeving die van toepassing is voor diergeneesmiddelen, is totaal anders dan de wetgeving die van toepassing is op (aanvullende) diervoeders.

Wetgeving diergeneesmiddelen

Voor diergeneesmiddelen is de meeste informatie te vinden in het besluit en de regeling diergeneesmiddelen. Diergeneesmiddelen die uitsluitend vitaminen en/of mineralen bevatten en die zijn bedoeld voor orale toediening, hebben over het algemeen de kanalisatiestatus vrij. Deze kunnen dus ingezet worden zonder recept.

Wetgeving diervoeders

Voor diervoeders moet vooral gekeken worden naar de marktverordening (Verordening 767/2009). Vanuit deze wetgeving wordt verwezen naar tal van andere wetteksten.

Onder diervoeders vallen alle stoffen en producten (incl. additieven) die verwerkt, gedeeltelijk verwerkt of onverwerkt bestemd zijn om te worden gebruikt voor orale vervoedering aan dieren.

Er wordt onderscheid gemaakt in verschillende soorten diervoeders:

  • Volledige diervoeders: mengvoeders die door hun samenstelling toereikend zijn als dagrantsoen.
  • Aanvullende diervoeders: mengvoeders met een hoog gehalte aan bepaalde stoffen die niet geschikt zijn als dagrantsoen, maar naast een volledig diervoeder kunnen worden gebruikt.

Voor de productie van diervoeders worden voedermiddelen gebruikt, zoals maïs, granen en melkproducten. Daarnaast worden toevoegingsmiddelen gebruikt in diervoeders of drinkwater. Dit kunnen bijvoorbeeld vitaminen of mineralen zijn, maar ook stoffen die het diervoeder gunstig beïnvloeden (conserveringsmiddelen) of coccidiostatica.

De informatie over toevoegingsmiddelen staat in Verordening 1831/2003. Daarnaast is er voor de toevoegingsmiddelen (additieven) die worden gebruikt in diervoeding een register met alle producten die zijn toegelaten. Via dit register kunt u de uitvoeringsverordeningen vinden waarmee de individuele toevoegingsmiddelen zijn toegelaten. In sommige gevallen staan in deze uitvoeringsverordeningen aanvullende eisen zoals maximum gehaltes.

Als een dierenartsenpraktijk (aanvullende) diervoeders verkoopt, moet deze praktijk geregistreerd zijn conform artikel 9 van Verordening 183/2005 (met betrekking tot diervoederhygiëne). Meer informatie hierover kunt u lezen in de FAQ op onze website.

Gevolgen van wetgeving voor de praktijk

Zoals hierboven aangegeven, is de wetgeving die van toepassing is op diervoeders anders dan de wetgeving die van toepassing is op diergeneesmiddelen. Deze verschillen en wat ze betekenen voor de toediening van producten aan voedselproducerende dieren zijn samengevat in onderstaande tabel.

Tabel 1 Verschillen tussen een diergeneesmiddel, een (aanvullend) diervoeder en een toevoegingsmiddel.

Diergeneesmiddel (Aanvullend) diervoeder Toevoegingsmiddel
Wetgeving Besluit diergeneesmiddelen

Regeling diergeneesmiddelen

 Marktverordening: Verordening (EU) 767/2009 Verordening 1831/2003
Toediening aan dieren Conform SPC. De producten van Dopharma worden via het drinkwater of het voer toegediend. Via het voer of het drinkwater of rechtstreeks in de bek. Via het voer of het drinkwater, mits er geen beperking in de uitvoeringsverordening van het toevoegingsmiddel staat.
Maximum gehalte Niet van toepassing; dosering conform SPC. Maximum gehalte van toepassing indien vermeldt in uitvoeringsverordening van de toevoegingsmiddelen. Maximum gehalte van toepassing indien vermeldt in uitvoeringsverordening van de toevoegingsmiddelen.
Producten van Dopharma Copper forte
Osteosol Forte
Vitaminsol Multi
Vitasol Multi
Vitasol-C		 Diavit Plus AD
Heparenol
Sedochol		 N.v.t.

Praktijkvoorbeelden

De informatie uit bovenstaande tabel roept wellicht nog vragen op. Deze proberen we te beantwoorden door uit te leggen wat dit betekent voor het gebruik van koper

Koper als toevoegingsmiddel staat onder andere in het register als kopersulfaat pentahydraat. Voor meer informatie over dit molecuul wordt verwezen naar uitvoeringsverordening 2018/1039. In deze uitvoeringsverordening worden aanvullende eisen beschreven met betrekking tot de inzet van koper als toevoegingsmiddel in diervoeder. Deze wetgeving is sinds 13 augustus 2018 van kracht. Er waren echter wel overgangstermijnen. De toevoegingsmiddelen en premixen met deze kopermoleculen die vóór 13 februari 2019 zijn geproduceerd en geëtiketteerd mogen nog worden uitverkocht onder de oude wetgeving (van vóór 13 augustus 2018). Voor voedselproducerende dieren geldt dat voedermiddelen en (aanvullende) diervoeders geproduceerd en geëtiketteerd voor 13 augustus 2019, nog mogen worden verkocht conform de oude eisen.

Er zijn twee belangrijke wijzigingen vastgelegd in deze nieuwe wetgeving:

  • Het toevoegingsmiddel kopersulfaat (en andere kopermoleculen) mogen niet meer via drinkwater worden toegepast. Het toevoegingsmiddel moet als voormengsel verwerkt worden in een diervoeder alvorens het toegediend mag worden aan dieren. Dit is van toepassing op alle diersoorten.
  • Er gelden nieuwe maximumgehaltes, welke vooral relevant zijn voor varkens. Voor meer informatie hierover verwijzen we u naar het artikel “Nieuwe koperwetgeving vanaf 13 augustus 2019”.

De consequenties van deze verschillen zijn als voorbeeld voor koper weergegeven in onderstaande tabel.

Tabel 2 Praktische toepassing van koper en de verschillen bij toepassing in een diergeneesmiddel, een volledig of aanvullend diervoeder of als toevoegingsmiddel.

Diergeneesmiddel Volledig diervoeder Aanvullend diervoeder Toevoegingsmiddel
Toepassing conform SPC.

Er hoeft geen rekening gehouden te worden met maximum gehaltes voor diervoeders.

 Maximum gehalte zoals vermeldt in uitvoeringsverordening (EU) 2018/1039 Maximum gehalte in aanvullend diervoeder is maximaal honderdmaal het maximum gehalte dat is toegestaan in diervoeder (verordening (EG) 767/2009) Toepassing via het drinkwater is niet toegestaan: koper mag alleen verwerkt worden als voormengsel in diervoeder (uitvoeringsverordening (EU) 2018/1039)
Let op: de totale hoeveelheid koper die aan dieren wordt gegeven (volledig + aanvullend diervoeder) mag niet hoger zijn dan de maximum gehaltes vermeldt in uitvoeringsverordening (EU) 2018/1039

Zoals uit bovenstaande blijkt, is de toepassing van diergeneesmiddelen in veel gevallen eenvoudiger en dus niet gebonden aan maximum gehaltes zoals die gelden voor diervoeders.

Niet voor alle toevoegingsmiddelen worden beperkingen vastgelegd in de uitvoeringsverordeningen. Voor kopersulfaat pentahydraat zijn er dus wel beperkingen. Ook voor enkele andere mineralen die die vaak worden ingezet gelden enkele beperkingen. Deze worden weergegeven in onderstaande tabel.

Toevoegingsmiddel Toegestaan via drinkwater Maximum gehalte in diervoeders per 13 augustus 2019
IJzer (ijzerchloride hexahydraat) Nee Schaap: 500

Rund en pluimvee: 450

Big (>1 week voor spenen): 250

Gezelschapsdieren: 600

Andere diersoorten: 750
Zink (zinkchloride) Nee Hond en kat: 200

Zalmachtigen en kalf (melkvervanger): 180

Big, zeug, konijn en andere vissoorten: 150

Andere diersoorten: 120
Mangaan (mangaanchloride tetrahydraat) Nee Vis: 100

Andere diersoorten: 150
Koper (koperchloride dihydraat) Nee Rund vóór herkauwen: 15

Rund overig: 30

Schaap: 15

Geit: 35

Speenvarken en gespeende big tot 4 weken na het spenen: 150

Big > 5e week na het spenen tot max 9 weken na het spenen: 100

Schaaldieren: 50

Andere dieren: 25

Kwaliteitssysteem

Bovenstaande informatie gaat over de wetgeving die van toepassing is. Naast de geldende wetgeving, heeft u bij de verkoop van aanvullende diervoeders vaak ook te maken met kwaliteitssystemen. Voor veehouders die IKB gecertificeerd zijn, is het bijvoorbeeld verplicht om uitsluitend diervoeders te gebruiken die geleverd worden door GMP+ FSA  (Good Manufacturing practice Feed Safety Assurance) gecertificeerde bedrijven. In dit artikel gaan we hier niet verder op in, maar u kunt hierover meer informatie vinden in de FAQ op onze website.

Referenties

Zijn er waardige alternatieven voor doxycycline bij kalveren?

/in

Orgineel artikel: april 2020. Update: april 2023

Gebruik van doxycycline

Doxycycline is tot op heden het meest gebruikte antibioticum voor de behandeling van respiratoire infecties bij kalveren. Het is breed werkzaam (ook tegen Mycoplasma bovis), bekend in gebruik en normaal gesproken goed beschikbaar. Is het echter altijd de beste keuze? In dit artikel hebben wij een overzicht gemaakt van de producten die als alternatief kunnen dienen voor de behandeling van bacteriële luchtweginfecties bij kalveren.

Assortiment van Dopharma

De belangrijkste infecties die (conform SPC) met Doxylin® 100% behandeld kunnen worden zijn infecties met Pasteurella spp., Streptococcus spp., Arcanobacterium pyogenes, Haemophilus somnus en Mycoplasma bovis. Een voordeel van de tetracyclinen t.o.v. andere antibiotica groepen is dat tetracyclines in het algemeen ook werkzaam tegen Mycoplasmata. Hieronder ziet u een selectie van de bij Dopharma beschikbare producten voor toepassing in de melk die bij respiratoire infecties bij kalveren gebruikt mogen worden.

Tabel 1 - assortiment Dopharma respiratoire infecties kalf

Belangrijke eigenschappen per product

Oxytetracycline HCl is een wateroplosbaar poeder en bevat 100% oxytetracycline hydrochloride. Oxytetracycline behoort net als doxycycline tot de tetracyclines. Het werkingsspectrum en –mechanisme zijn dan ook vergelijkbaar. De farmacokinetische eigenschappen van oxytetracycline zijn echter minder gunstig dan die van doxycycline wat betreft respiratoire infecties: door de tragere opname vanuit het maagdarmkanaal en de lagere vetoplosbaarheid van oxytetracycline wordt er een minder hoge concentratie in longweefsel bereikt. De beschikbaarheid van oxytetracycline is op dit moment net als doxycycline beperkt en lijkt daarom geen goed alternatief voor doxycycline.

Enterflume® kalf, kip is een wateroplosbaar poeder en bevat 50% flumequine. Flumequine behoort tot de groep van de quinolonen en remt de DNA synthese van bacteriën. Het wordt in de kalveren meestal ingezet tegen maagdarminfecties veroorzaakt door E. coli of Salmonella. Daarnaast is flumequine ook werkzaam tegen luchtweginfecties veroorzaakt door Pastereulla multocida. Ook flumequine is in Nederland een tweede keus middel.

Sulfadimidine-Na is eveneens een wateroplosbaar poeder en bevat 100% sulfadimidine natrium. Sulfadimidine is een chemotherapeuticum met activiteit tegen foliumzuursynthetiserende bacteriën, Rickettsiae en coccidiën. De werking is bacteriostatisch. Sulfadimidine verdeelt zich snel en goed over verschillende organen. De weefselconcentraties zijn echter veelal lager dan de gelijktijdige plasmawaarde. Daarbij komt nog dat de synergistische combinatie van trimethoprim met een sulfonamide de voorkeur verdient voor de behandeling van luchtweginfecties.

Trim/Sul 80/420 in het productenpakket van Dopharma is een combinatie van trimethoprim en sulfadiazine natrium. Trimethoprim en sulfonamiden werken synergistisch en remmen de bacteriële DNA-synthese. De combinatie van werkzame stoffen heeft een bactericide activiteit. Deze combinatie kan bij kalveren o.a. gebruikt worden ter behandeling van luchtweginfecties veroorzaakt door Pasteurella spp en Salmonella dublin.

Tylogran® 1000 mg/g is ook een wateroplosbaar poeder en bevat 100% tylosine tartraat. Tylosine behoort tot de macroliden en remt ook de eiwitsynthese. De opname vanuit de darm en de verspreiding naar de weefsels is goed. Het werkingsspectrum (vooral Gram positief en Mycoplasmata) en de geregistreerde luchtwegindicaties zijn smal vergeleken met doxycycline.

Tilmicosine als goed alternatief voor doxycycline

Tildosin® 250 mg/ml is in tegenstelling tot alle wateroplosbare poeders, een orale oplossing. Dit kant-en-klare product bevat 25% tilmicosine. Tilmicosine behoort ook tot de macroliden en is net als doxycycline een eiwitsyntheseremmer. Tilmicosine wordt na orale toediening goed opgenomen en verspreidt zich snel naar weefsels met een lage pH. Zes uur na de start van de behandeling worden er al tilmicosine concentraties in de longen gevonden bij kalveren. Tilmicosine is goed oplosbaar onafhankelijk van temperatuur en hardheid van het water.  Behalve deze goede oplosbaarheid en goede farmacokinetische eigenschappen voor de behandeling van luchtweginfecties heeft tilmicosine nog enkele bijzondere eigenschappen, die de stof een unieke positie verlenen:

  • Tilmicosine heeft anti-inflammatoire eigenschappen waardoor de heftige ontstekingsreactie, die bij bacteriële luchtweginfecties vaak ontstaat, wordt verminderd.
  • Tilmicosine heeft een belangrijk Post Antibiotisch Effect (PAE): na het stoppen van de behandeling bij kalveren blijft er gedurende 60 uur een effectieve concentratie aanwezig in longen.
  • Tilmicosine heeft daarnaast ook nog een immuno-modulerende werking: tilmicosine induceert de apoptose van de polymorfonucleaire neutrofiele granulocyten en reductie van leukotriene B4 synthese in de long.
  • Tilmicosine is weinig toxisch: vijf keer de aanbevolen dosering geeft geen noemenswaardige bijwerking.
  • Tilmicosine bindt niet aan positief geladen metaalionen (Ca, Mg, Fe)

Al met al bevat Tildosin® 250 mg/ml een interessant molecuul voor de behandeling van bacteriële luchtweginfecties bij het kalveren. Het is hiermee een zeer geschikt alternatief voor de behandeling met doxycycline. Ook in het Formularium van de WVAB heeft tilmicosine vaak de voorkeur boven andere eerste keus middelen.

Tabel 2 - Eerste en tweede keus antimicrobiële middelen respiratoire infecties kalf

Discussie

Is doxycycline de beste keuze voor de behandeling van luchtweginfecties bij kalveren? Welke behandeling de beste keuze is voor de behandeling van luchtweginfecties is niet vast te leggen. Elke casus dient apart beoordeelt te worden. Welke behandeling er uit eindelijk wordt ingezet is de verantwoordelijkheid van de behandelende dierenarts die hierbij naast de veroorzakende kiemen ook rekening houdt met specifieke bedrijfsomstandigheden.

Prudent use van antibiotica betekent zowel een verantwoord gebruik als het rationeel gebruik van deze diergeneesmiddelen. Onder verantwoord gebruik verstaan we de inzet van antibiotica alleen als het echt nodig is. Alle omstandigheden die een invloed op infecties hebben moeten geoptimaliseerd worden. Denk hierbij aan voeding, huisvesting, management, biosecurity maar ook aan het preventief gebruik van vaccins en supplementen op risicomomenten. Rationele toepassing van antibiotica betekent de inzet van de meest geschikte werkzame stof of zelfs het meest geschikte product voor elke casus. Het begint hierbij met een juiste diagnose. Doordat er het afgelopen decennium veel aandacht is geweest voor verantwoord antibioticumgebruik, heeft de sector een enorme reductie kunnen bewerkstelligen. Dit heeft tot gevolg gehad dat veel bedrijven “schoner” zijn geworden en dat mono-infecties van bacteriën meer voorkomen dan vroeger. Hierdoor is niet altijd een breed werkzaam antibioticum automatisch de beste keuze. Met behulp van een juiste diagnose, kennis van farmacodynamie & farmacokinetiek en kennis van de antibioticagevoeligheid van te bestrijden bacteriën kan zo het diergeneesmiddel gekozen worden waarvan de beste effectiviteit verwacht kan worden. Dit helpt in verdere reductie van antibioticagebruik en kan zelfs het risico op resistentieontwikkeling verminderen. Ook de praktische toepasbaarheid van een product is een belangrijke overweging: oplosbaarheid, stabiliteit en specifieke toepassing (in water of in de melk) zijn bij drinkwatermedicatie zeer belangrijk. De bedrijfsspecifieke omstandigheden kunnen tenslotte mede bepalen of een bepaald product of een bepaalde toedieningsweg geschikt is voor het bedrijf.

Dopharma is er zich van bewust dat u als dierenarts een brede keuze moet hebben om antibiotica rationeel voor te kunnen schrijven. In het huidige klimaat van druk op antibiotica en steeds strengere productie-eisen, is het echter niet vanzelfsprekend om als veterinair farmaceutisch producent een breed assortiment in stand te houden of het antimicrobiële assortiment zelfs uit te breiden. U kunt er echter op rekenen dat wij als marktleider op dit gebied ons meer dan 100% inzetten om dit toch te bewerkstelligen.
Indien u advies wilt over de inzet van het meest geschikte antibioticum voor uw casus kunt u uiteraard contact opnemen met de specialisten van Dopharma.

Referenties (naast de SPC’s van de besproken producten):

1. Tijdschrift voor diergeneeskunde Deel 136 Aflevering 8, 1 augustus 2011
2. André G. Buret (2010) – Immuno-modulation and anti-inflammatory benefits of antibiotics: The example of tilmicosin – The Canadian journal for Veterinary Research, 2010; 74: 1–10.
3. AC Chin et al. Tilmicosin induces apoptosis in bovine peripheral neutrophils in the presence or in the absence of Pasteurella haemolytica and promotes neutrophil phagocytosis by macrophages. – Antimicrobial agents and chemotherapy, Sept. 2000,
p. 2465–2470.
4. Productinfo – Dopharma Research B.V., SPC  Tilsosin 250 mg/ml
5. Formularium vleeskalveren en vleesvee maart 2017. Beschikbaar via: https://www.knmvd.nl/app/uploads/sites/4/2019/09/wvab-formularium-vleeskalveren-en-vleesvee_230919.pdf

Cryptosporidiose, een zoönose

/in

Update 29 maart 2023

Dat cryptosporidiose veroorzaakt door Cryptosporidium parvum één van de meest voorkomende oorzaken van diarree bij kalveren is weten we als rundveedierenartsen allemaal.

Maar wist u dat deze ziekte ook een belangrijke zoönose is? Als dierenarts kunnen we trachten de verspreiding van dier op mens tegen te gaan.

Hoe u als dierenarts in het kader van One health hieraan kan meewerken leest u in onderstaand artikel.

Cryptosporidiose bij de mens

Meer dan 90% van de humane infecties van cryptosporidiose worden veroorzaakt door Cryptosporidium parvum of Cryptosporidium hominis.

Jonge kalveren met een C. parvum infectie zijn een mogelijke infectiebron voor de mens, alhoewel de mens zelf ook primaire gastheer kan zijn.

C. hominis daarentegen is heel gastheerspecifiek en komt enkel bij de mens voor. De mens is bijgevolg rechtstreeks en indirect verantwoordelijk voor de overdracht van cryptosporidiose naar andere personen.

In principe kan iedereen een infectie oplopen, maar in de praktijk wordt een infectie vooral gezien bij kinderen of mensen met een slecht functionerend immuunsysteem.

Besmetting met Cryptosporidium vindt plaats door het oraal opnemen van gesporuleerde oöcysten. De transmisse van oöcysten kan zowel direct als indirect gebeuren.

Bij directe transmissie zijn er drie wegen mogelijk: directe overdracht van mens naar mens, mens naar dier of dier naar mens. De overdracht tussen dieren en mensen wordt vaak gezien na een boerderijbezoek of bij mensen die beroepsmatig in contact komen met dieren (veehouders, dierenartsen).

Indirecte overdracht van C. parvum gebeurt voornamelijk door overdracht van oöcysten via drinkwater, water voor recreatieve doeleinden en voedsel. De verklaring voor mogelijke aanwezigheid van oöcysten in drinkwater of water van zwembaden is dat oöcysten bestand zijn tegen verschillende desinfectantia waaronder chloor. Opname van besmet water is de voornaamste oorzaak van besmetting.

De incubatietijd bij C. parvum en C. hominis bedraagt 7 tot 10 dagen en is gerelateerd aan de hoeveelheid parasieten die worden opgenomen. Het ziektebeeld kan ernstig verlopen, vooral bij immuungecompromitteerde personen. De diarree kan variëren van zeer intens en waterdun tot matig en intermitterend en gaat vaak gepaard met darmkrampen. Maar de infectie kan ook asymptomatisch verlopen. Bij immuuncompetente personen verdwijnen klachten meestal na 2 tot 3 weken maar bij patiënten met een slecht functionerend immuunsysteem kunnen de klachten vele maanden tot jaren aanhouden.

Omdat de mogelijkheden tot behandeling in de humane geneeskunde beperkt zijn, is het belangrijk om aan preventie te doen. De bestrijding van oöcystenverspreiding en hiermee het voorkomen van de opname van de oöcysten is de sleutel in preventie. Persoonlijke hygiëne zoals frequent en op een correcte manier de handen wassen na contact met besmette dieren is bij uitstek nummer één in de preventieve aanpak. Ook het informeren en sensibiliseren over het mogelijk gevaar van transmissie van cryptosporidiose van dier naar mens hoort bij een preventieve aanpak.

Neemt u als dierenarts een sleutelpositie in wanneer het gaat om de communicatie omtrent de mogelijke risico’s van verspreiding van cryptosporidiose bij kalveren?
Hieronder vindt u een samenvatting van cryptosporidiose bij het kalf. Met deze update heeft u alle informatie hoe u de verspreiding van deze ziekte tussen kalveren onderling maar ook van kalf naar mens (veehouder, familie en mogelijke bezoekers van een bedrijf) en naar de omgeving kunt voorkomen.

Cryptosporidiose bij het kalf

De vier belangrijkste veroorzakers van neonatale diarree bij kalveren (1 – 21 dagen oud) zijn: Escherichia coli, rotavirus, bovine coronavirus en Cryptosporidium parvum. De prevalentie van C. parvum bij deze kalveren met diarree ligt tussen de 45% en 70%. In Nederland zou 6 op de 10 kalveren besmet zijn met C. parvum.

Oorzaken van deze hoge prevalentie zijn:

  • de korte prepatente periode;
  • een massale uitscheiding van oöcysten bij infectie;
  • oöcysten die direct besmettelijk zijn;
  • een lage infectieuze dosis van oöcysten nodig om te besmetten;
  • een goede overleving van oöcysten in vochtige omgeving;
  • het resistent zijn van oöcysten t.o.v. vele desinfectantia.

Overdracht gebeurt voornamelijk door orale opname van oöcysten die via de feces uitgescheiden worden. Dit kan op dierniveau gebeuren van volwassen koe naar kalf of van kalf naar kalf.

Alhoewel deze ziekte in kalveren als zelflimiterend wordt gezien, zien we dat besmette kalveren er heel vaak aan bezwijken. Door aantasting van de darm door de cryptosporidium parasieten en eventuele secundaire bacteriële infecties ontstaat acute tot intermitterende diarree. De feces zijn waterig, geelgroen van kleur eventueel met bijmenging van bloed, fibrinevlokken en slijm. Kalveren worden lusteloos met verminderde eetlust en wateropname als resultaat. Uitdroging van besmette kalveren kan leiden tot sterfte.

De diagnose kan gesteld worden aan de hand van de klinische symptomen. Om de vermoedelijke diagnose te bevestigen kan men oöcysten of antigenen aantonen in de mest. Om verlies van rentabiliteit op een bedrijf zo snel mogelijk te doen stoppen door accuraat te kunnen handelen bij een bestaande infectie zijn er “on farm” sneltesten beschikbaar op de markt.

Therapie

Om de infectie op het bedrijf in te dammen en de kans op overdracht naar de mens te verkleinen kunt u halofuginon gebruiken ter bestrijding en preventie van cryptosporidiose bij kalveren. Halofuginon lactaat is het enige product dat in Nederland geregistreerd is om cryptosporidose bij kalveren te behandelen.

Daarnaast kunt u ook paromomycine gebruiken om de dieren te behandelen. Indien het noodzakelijk is om paromomycine in te zetten voor de behandeling van cryptosporidiose bij kalveren, dan kan dit alleen door toepassing van de cascade met bijhorende onderbouwing. Dit is namelijk alleen geregistreerd voor maagdarminfecties door Escherichia coli.

Net zoals bij andere gevallen van diarree, is het uiteraard belangrijk om het vochtgehalte van het kalf op peil te houden door het bijgeven van elektrolyten. Bij erg zieke kalveren kunnen soms antibiotica en/of ontstekingsremmers aangewezen zijn om bijkomende bacteriële infecties te onderdrukken.

Aangezien geen enkel geneesmiddel de oöcysten excretie voor 100% reduceert, is preventie door combinatie van behandeling met halofuginon en het van nemen van maatregelen op gebied van hygiëne, huisvesting en management op een rundveebedrijf strikt noodzakelijk om te voorkomen dat de infectiedruk oploopt.

Het garanderen van de algemene hygiëne op het bedrijf is een belangrijke maatregel.

Denk daarbij aan:

  • een all-in-all-out systeem met eventuele leegstand te handhaven;
  • het frequent uitmesten van stallen;
  • het op regelmatige basis reinigen van alle gebruikte materialen;
  • het gebruik van juiste reinigings- en ontsmettingsproducten (op basis van quaternaire ammonium zouten).

Ook aanpassingen aan de huisvesting van de kalveren kunnen ervoor zorgen dat de kans op verspreiding binnen het bedrijf vermindert.
Volgende aandachtspunten kunnen daaraan helpen:

  • aanwezigheid van een schone afkalfstal met een gemakkelijk te reinigen en te ontsmetten ondergrond;
  • pasgeboren kalveren zo snel mogelijk afzonderen van de moeder;
  • individuele opfok van kalveren;
  • het werken met leeftijdsgroepen;
  • zieke kalveren afzonderen van gezonde kalveren;
  • voorkomen van overbezetting;
  • bedding zo droog mogelijk houden.

Hoewel via de biest geen specifieke antistoffen voor C. parvum worden doorgegeven, helpt een goede biest verstrekking wel om de algemene afweer van kalveren te optimaliseren en infecties met andere pathogenen te vermijden.

Besluit

Cryptosporidiose is momenteel nagenoeg de belangrijkste oorzaak van neonatale diarree op melkveebedrijven. Daarnaast is cryptosporidiose een belangrijke zoönose. Bestrijding van een Cryptosporidium parvum infectie vereist naast specifieke producten ook een algemeen aanpak ter preventie. Als dierenarts kunnen we ons steentje bijdragen aan de bestrijding van cryptosporidiose bij zowel mens als dier.

Referenties

Innes et al , A One Health Approach to Tackle Cryptosporidiosis, Trends Parasitol. 2020 Mar;

Jarvie et al, Effect of halofuginone lactate on the occurrence of Cryptosporidium parvum and growth of neonatal dairy calves, J. Dairy Science. 88: 1801-1806;

Nydam et al, Number of Cryptosporidium parvum oocysts or Giardia spp cysts shed by dairy calves after natural infection, Am. J. Vet. Res. 62, 1612 -1615;

Thomson et al, Bovine cryptosporidiosis: impact host-parasite interaction and control strategies, Vet Res (2017) 48:42;

Trotz-Williams I.A. Efficacy of halofuginone lactate in the prevention of cryptosporidiosis in dairycalves. Vet. Rec. 2011;168:509.

Trueperella pyogenes, een wolf in schaapskleren

/in ,

Al ruim twee jaar biedt Dopharma in samenwerking met Ripac diagnostiek en bedrijfsspecifieke vaccins voor herkauwers aan.
Een correcte diagnose ligt aan de basis van een effectief bedrijfsspecifiek vaccin. Hiervoor is een goede monstername van belang. Monsters genomen uit de plaats van infecties hebben uiteraard de voorkeur. Door middel van bacteriologisch onderzoek wordt er gezocht naar de primaire pathogenen. Het is niet altijd evident om deze primaire veroorzakers te identificeren en te kweken.
Een kiem die regelmatig uit verschillende purulente en necrotiserende letsels wordt geïsoleerd is Trueperella pyogenes. Maar hoe moeten we de aanwezigheid van deze kiem interpreteren? Wat weten we over deze bacterie?

Trueperella pyogenes

Zegt de naam Trueperella pyogenes u niets? Dat zou kunnen. Deze bacterie is dan ook al drager geweest van de volgende namen: Bacillus pyogenes, Corynebacterium pyogenes, Actinomyces pyogenes, Arcanobacterium pyogenes en uiteindelijk nu Trueperella pyogenes.

Taxonomie

De naam van een bacterie wordt gevormd door de naam van het genus (geslacht) waar de bacterie toe behoort, gevolgd door de naam van het species. De naam van bestaande bacteriën kan in de tijd ook weleens te veranderen. De laatste naamsverandering en daarbij ook een reclassificering van het geslacht Arcanobacterium is gebeurd naar aanleiding van het resultaat van een onderzoek waarin de chemotaxonomische kenmerken en de fylogenetische posities van de leden van het geslacht Arcanobacterium vergeleken werden. Dit resultaat bracht aan het licht dat het geslacht Arcanobacterium niet monofyletisch is, maar dat het geslacht uit twee verschillende lijnen bestaat nl. een groep bestaande uit o.a. Arcanobacterium haemolyticum en anderzijds een nieuwe robuuste groep bestaande uit de soorten zoals o.a. Arcanobacterium pyogenes. Door deze bevinding werd aan de leden van de nieuwe groep de naam Trueperella gegeven.

Bacterie

Voorkomen

Trueperella pyogenes is een klein (0.2 – 0.3 x 0.5 – 2 µm) pleomorf Gram-positief staafje. De kiem is obligaat parasitair, facultatief anaeroob, ook facultatief pathogeen en niet sporevormend.
Trueperella is een omgevingskiem die bij veel dieren tot de gewone flora van de huid en slijmvliezen behoort. Deze bacterie maakt ook deel uit van de gastro-intestinale microbiota bij runderen en varkens en kan ook gevonden worden op de uier van klinisch gezonde koeien. T. pyogenes is echter ook een belangrijke opportunistische ziekteverwekker wanneer hij de kans krijgt om beschadigd weefsel binnen te dringen. Dit verklaart waarom Trueperella pyogenes dikwijls geïsoleerd wordt uit allerhande purulente ziekteprocessen.

Virulentiefactoren

De virulentie van T. pyogenes wordt toegeschreven aan verschillende mechanismen:

  • Virulentiefactoren verantwoordelijk voor de aanhechting en kolonisatie van de slijmvliezen:
    • Pyolisin
      Dit is een krachtig cholesterolafhankelijk cytotoxine. Het pyolisin bindt aan cholesterol bevattende celmembranen waardoor poriën gevormd worden welke cytolyse veroorzaken. Het toxine induceert hemolyse, verandering van cytokine-expressie van de gastheer en cytolyse van verschillende cellen waaronder de immuuncellen (PMN en macrophagen) en endometriumcellen. Bij koeien is de weefselschade veroorzaakt door T. pyogenes van grote invloed op de gezondheid van het endometrium en bijgevolg ook op de fertiliteit. Pyolisin wordt gezien als de belangrijkste virulentiefactor van T. pyogenes.
    • Neuraminidase
      Neuraminidasen (nanH en nanP genen) zijn belangrijke factoren bij het bevorderen van de aanhechting aan het epitheel van de gastheer. Daarnaast spelen deze een belangrijke rol in het verminderen van viscositeit van de slijmvliezen waardoor bacteriën onderliggende weefsels beter kunnen koloniseren. Ook zijn ze verantwoordelijk voor een verhoogde gevoeligheid van IgA voor bacteriële proteases.
    • Collageen bindend eiwit
      Het collageen bindend eiwit (CbpA) zorgt voor aanhechting aan collageenrijk weefsel en komt voor bij 48% van de T. pyogenes isolaten.
    • Fimbriae
      Fimbriae (fimA, fimB, srtA genen) zijn betrokken bij de aanhechting aan de gastheercellen.
  • Ontwikkeling van pyogranulomateuze reacties in weefsels en organen.
  • Capaciteit tot het vormen van een biofilm.
  • Aanwezigheid van bepaalde resistentiegenen waaronder:
    • tetW – tetracycline resistentiegen;
    • ermB en ermW – macroliden resistentiegenen;
    • aacC, aadA1 en aadA2 – aminoglycosiden resistentiegenen;
    • blaP1 – β-lactam resistentiegen;
    • orfE – aanvullende antibioticum resistentiegenen met onbepaalde functie.

Al deze mechanismen zijn verantwoordelijk voor de schade die Trueperella pyogenes kan veroorzaken bij de gastheer.
In het veld worden over het algemeen geen verschillen gevonden tussen de genotypes van commensale en klinische T. pyogenes isolaten. In sommige onderzoeken werd echter wel gezien dat de virulentiefactor Fim A meer voorkomt bij de T. pyogenes die verantwoordelijk is voor klinische gevallen.

Bij de nutsdieren komen infecties met Trueperella vooral voor bij runderen, varkens, schapen, geiten, eenden en heel af en toe bij paarden. In dit artikel zullen we ons echter beperken tot de verschillende aandoeningen die bij het rund voorkomen.

Trueperella pyogenes bij het rund

Bij runderen kan T. pyogenes als primaire pathogeen een infectie veroorzaken. Echter, in het merendeel van de gevallen is Trueperella medeveroorzaker van polybacteriële ziekten als uteriene infecties, abortus, mastitis, pneumonie, interdigitale necrobacillose, orale necrobacillose en abcessen.
Het valt op dat bij polybacteriële aandoeningen, Trueperella pyogenes als facultatief anaerobe bacterie dikwijls gevonden wordt samen met andere Gram-negatieve anaerobe bacteriën zoals Fusobacterium necrophorum, Peptostreptococcus indolicus en Prevotella melaninogenica. Met sommige van deze bacteriën leeft T. pyogenes in synergie. Een voorbeeld hiervan is de onderlinge synergistische samenwerking tussen Trueperella pyogenes en Fusobacterium necrophorum. T. pyogenes vermindert de zuurstofdruk en het oxidatie-reductiepotentieel op de plaats van infectie waardoor optimale anaerobe condities worden gecreëerd voor de groei van Fusobacterium necrophorum. Daartegenover zorgt een leukotoxine geproduceerd door F. necrophorum, met zijn vermogen om leucocyten af te doden, dat T. pyogenes beschermd wordt tegen fagocytose. Bovendien kan melkzuur, dat een metaboliet is van T. pyogenes, gebruikt worden als energiebron door F. necrophorum. De exotoxines van beide kiemen veroorzaken behoorlijke necrose van de weefsels en beschadiging van de vaatwand. Vanuit het oorspronkelijk aangetaste weefsel kunnen dan uitzaaiingen (septikemie) naar andere weefsels en organen optreden:

A. Metritis en endometritis

In recente studies is met 16S ribosomaal RNA gene sequencing aangetoond dat Trueperella, Fusobacteria en Provotella species deel uitmaken van de normale flora van de uterus. Postpartum baarmoederontstekingen worden dikwijls geassocieerd met de aanwezigheid van Escherichia coli, Trueperella pyogenes en anaerobe pathogene bacteriën. Hierbij is T. pyogenes meestal verantwoordelijk voor de graad van baarmoederontsteking en de daarmee gepaard gaande klinische symptomen. Dit kan verklaard worden door pyolisin, welke verantwoordelijk is voor de cytolyse van de stromale cellen van het endometrium. Het aangeboren immuunsysteem biedt een niet-specifieke en snelle reactie op deze ziekteverwekkers en de schade door hen veroorzaakt. Een overmatige ontstekingsreactie kan leiden tot endometritis.

fig. afkomstig uit Proceedings van de 33e AETE 2017

B. Abortus

Trueperella pyogenes is een omgevingsbacterie die op de huid en slijmvliezen van gezonde koeien voorkomt. Vanuit huidletsels en abcessen vindt de kiem zijn weg via de bloedbaan richting baarmoeder waar ze de baarmoederwand en de vruchtvliezen kan aantasten. Doordat het ongeboren kalf geen volwaardig immuunsysteem heeft, is het kalf vanzelfsprekend gevoeliger voor deze infectie dan het moederdier. Een septikemie kan dus sterfte van de foetus en daardoor abortus veroorzaken. Trueperella pyogenes wordt dan ook dikwijls gevonden in de longen van de foetus (prevalentie 1 – 5 %). Meestal komt deze abortus voor in het tweede deel van de dracht. Trueperella wordt hierdoor aangeduid als primaire pathogene abortusverwekker.

C. Mastitis

a. Zomerwrang

Trueperella pyogenes is samen met de anaërobe bacterie Peptococcus indolicus gekend als veroorzaker van zomerwrang. Deze zomermastitis komt voor bij vaarzen en droge koeien waarbij veroorzakers worden overgebracht van de ene koe op de andere door de vector Hydrotaea irritans. De ontstekingsreactie wordt gekenmerkt door typisch etterig secreet en een hard kwartier. Meestal verliest de koe ook haar kwartier.

b. Mastitis

Hoe langer hoe meer is men ervan overtuigd dat T. pyogenes, naast zomermastitis ook een belangrijke rol speelt in klinische mastitis. Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat klinische mastitis veroorzaakt door T. pyogenes gepaard gaat met een hoog celgetal, opmerkelijke reductie in melkgift en een hoge opruimcoëfficiënt van aangetaste koeien. Bovendien is deze kiem vaak resistent tegen diverse antibiotica gebruikt in voor mastitis geregistreerde diergeneesmiddelen.

D. Pneumonie

De kiemen die genoemd worden bij BRD in kalveren zijn steevast Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni en Mycoplasma bovis. Wanneer er echter sprake is van abcesvorming (meestal chronische infecties) in de long, dan wordt Trueperella pyogenes heel vaak geïsoleerd. Trueperella is soms verantwoordelijk voor het niet goed reageren van het dier op een behandeling van luchtweginfectie met een antibioticum. Niet elk antibioticum werkt goed in de omgeving van etter, maar daarnaast blijkt Trueperella regelmatig resistent te zijn voor verschillende antibiotica.

E. Abcessen

a. Leverabcessen

Leverabcessen komen regelmatig voor bij zowel melkvee als vleesvee. Meestal zijn deze infecties polymicrobieel, waarbij Gram-negatieve anaerobe bacteriën dominant aanwezig zijn. De meeste studies hierover geven aan dat Fusobacterium necrophorum de primaire veroorzakende kiem is. De tweede meest gevonden kiem bij leverabcessen is T. pyogenes met daarnaast nog enkele andere bekenden als Bacteroïdes spp, Clostridium spp. Klebsiella spp, en E. coli.

b. Andere abccessen

T. pyogenes wordt ook dikwijls gerelateerd aan in- en uitwendige abcessen, zoals dikke ontstoken hakken, nek-en schoftbuilen, uiersmet, necrobacillose en ontstoken klauwen.

Veel voorkomende problemen op melkveebedrijven met T. pyogenes zijn:

  • Udder cleft dermatitis (UCD)
    Udder cleft dermatitis ook wel bovine ulceratieve mammaire dermatitis is een aantasting van de huid die men vindt tussen de voorkwartieren en bij de overgang van de voorkwartieren naar de buikhuid. Als normaal bewoner van de huid, heeft T. pyogenes, zeker wanneer de huidbarrière is doorbroken, een rol in de aandoening. Meer en meer bedrijven hebben een probleem met UCD. Strenge hygiënische maatregelen en goede wonddesinfectie is niet altijd voldoende om deze aandoening te stoppen.
  • Orale necrobacillose
    Dit is een necrotische ontsteking van de mucosa van de mond, keel, neus of larynx. Op sommige bedrijven komt de aandoening enzoötisch voor.
  • Interdigitale necrobacillose
    Fusobacterium necrophorum is zeer zeker de belangrijkste pathogeen bij een interdigitaal flegmoon of interdigitale necrobacillose. Het leukotoxine is de belangrijkste virulentiefactor van deze bacterie in runderen. Maar ook andere bacteriën zoals Bacteroïdes melaninogenicus, Dichelobacter nodosus, Phorphyromonas levii, spirocheten en T. pyogenes spelen vaak een rol in deze aandoening. Een wisselwerking tussen deze verschillende pathogenen ligt hieraan ten grondslag.

Verspreiding

Vectoren zoals vliegen, maar ook een te vochtige omgeving en direct contact worden aangegeven als de voornaamste routes van verspreiding van T. pyogenes.

Diagnose

Routine diagnose is gebaseerd op microbiologische cultuur en phenotypische identificatie van de bacterie uit letsels. In een cultuur is de kiem gemakkelijk te herkennen aan zijn celmorfologie; in een cultuur op bloodagar worden de kolonies omgeven door een zone van beta-hemolyse.
Identificatie van de bacterie door middel van MALDI-TOF MS is ook een snelle en betrouwbare methode.

Behandeling

Bij nutsdieren kan T. pyogenes serieuze economische verliezen geven. Bij runderen is deze kiem verantwoordelijk voor een daling in vlees en melkopbrengsten, maar ook voor verminderde fertiliteit en verhoogde afvoer van dieren.

Antibiotica

Antibiotica zoals beta-lactams, tetracyclines en macroliden kunnen aangewend worden om een infectie met T. pyogenes te behandelen. Toch wordt er bij een gemengde infectie in het veld regelmatig gezien dat een behandeling niet aanslaat. De reden ligt hier dan niet bij de primaire veroorzaker van het probleem maar bij een secundaire pathogeen zoals T. pyogenes die steeds meer multiresistent blijkt te zijn voor meerdere antimicrobiële middelen. Uit een 10 jaar durende retrospectieve studie uitgevoerd door Ribeiro, 2015 kwam naar voren dat T. pyogenes dikwijls resistent is voor trim-sulfa, enrofloxacines en tetracyclines. Met dit in het achterhoofd is het zeker verstandig om als diagnosetechniek niet altijd een PCR te gebruiken, maar af en toe ook zeker te gaan voor bacterieel onderzoek met antibiogrambepaling.
Er zijn geen specifieke controlemaatregelen die kunnen genomen worden ter preventie van T. pyogenes infecties.

Vaccinatie

Geregistreerde vaccins zijn niet beschikbaar. In een proef uitgevoerd op de universiteit van Cornell werd gekeken of een vaccin met E. coli, F. necrophorum en T. pyogenes bescherming kon bieden tegen puerperale metritis bij Holstein melkkoeien. De preventieve werking op het voorkomen van endometritis gebaseerd op vijf verschillende geïnactiveerde formuleringen uitgaande van verschillende combinaties van eiwitten (fimH, LKT, PLO) tot geïnactiveerde hele cellen in 3 subcutane en 2 intravaginale vaccins werd vergeleken. Uit het onderzoek bleek dat subcutane vaccinatie met geïnactiveerde bacteriële componenten en/of eiwit subunits, puerperale metritis kan voorkomen tijdens eerste lactatie van melkkoeien.
Met enige regelmatig ontvangen wij vragen over de betekenis van het isoleren van T. pyogenes uit letsels en de mogelijkheden om deze bacterie te gebruiken in een bedrijfsspecifiek vaccin. De afgelopen jaren heeft Dopharma daarom ervaring kunnen opdoen met autovaccins voor rundvee die deze kiem bevatten.

Conclusie

Ook minder bekende bacteriën zoals T. pyogenes kunnen een voorname rol spelen in het verloop van veelvoorkomende ziekteprocessen. Kennis hebben over hoe de kiem zich gedraagt in het dier of over de hoge mate van resistentie van deze kiem is daarom belangrijk.
Twijfelt u over de rol van Trueperella bij problemen die u in het veld tegenkomt? Neem dan zeker contact op met het TS-team om hierover van gedachten te wisselen.

Referenties:

1. AF. Yassin et al, 2011 – Comparative chemotaxonomic and phylogenetic studies on the genus Arcanobacterium Collins et al. 1982. Lehen et al. 2006: Proposal for Trueperella gen. nov. and emended description of the genus Arcanobacterium. Int. J Syst. Evol. Microbiology 61: 1265 – 74
2. M. Rzewuska et al. – Pathogenicity and virulence of Trueperella pyogenes: A review. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2737
3. IM. Sheldon et al. – Influence of uterine bacterial contamination after parturition on ovarian dominant follicle selection and follicle growth and function in cattle. Reproduction 2002 123, 837-845
4. EJ. Williams et al. – Clinical evaluation of postpartum vaginal mucus reflects uterine bacterial infection and the immune response in cattle. Theriogenology 2004.03.017
5. CC. Karstrup et al. – Presence of bacteria in the endometrium and placentomes of pregnant cows. Theriogenology .2017 volume 99: 41-47
6. M. Rezanejad er al. – Phenotypic and molecular characterization of antimicrobial resistance in Trueperella pyogenes strains isolated from bovine mastitis and metritis. BMC Microbiology 19: 305
7. V. Urumova et al. – Investigations on the involvement of Arcanobacterium pyogenes in various infections in productive and companion animals and sensitivity of isolates to antibacterials. Revue de medicine vétérinaire – Decembre 2009
8. BN. Bonnett et al. – Endometrial biopsy in Holstein-Friesian dairy cows. Bacteriological analysis and correlations with histological findings. Can J Vet Med 1991; 55: 168-173
9. M. Kontturi et al. – Bacterial species associated with interdigital phlegmon outbreaks in Finnish dairy herds. BMC Vet. Res. 2019, 29, 44
10. DC. Van Metre et al. – Pathogenesis and treatment of bovine foot rot. Vet. Clin. N Am-Food Cornell 2017; 33: 183 – 194.
11. MG. Ribeiro et al. – Trueperella pyogenes multispecies infections in domestic animals. Veterinary Quartely 2015, 35:2, 82-87
12. E. Rosenberg et al, – The prokaryotes Actinobacteria – Book fourth edition – Springer
13. V. Rodriguez et al. – Trueperella pyogenes, an opportunistic pathogen: A review. Revista Colobiana de Ciencia Animal 2015, Vol. 8, No. 1
14. MR. Amos et al. – Differential endometrial cell Sensitivity to cholesterol-dependent cytolisin links Trueperella pyogenes to uterine disease in cattle. Biology of reproduction 2014, 90(3): 54, 1-13
15. G. Preta et al. – Tethered bilayer membranes as a complementary tool for functional and structural studies: the pyolysin case. Biochimica et Biophysica Acta 1858 2016, 2070 – 2080.
16. R.G. Amachawadi et al. – Liver abcesses in cattle – American Society of animal Science 2016.94: 1620 -1632
17. ANA Miller et al. – The effects of A. pyogenes on endometrial function in vitro, and on uterine and ovarian function in vivo. Theriogenology 2007, 68 (7): 972 – 980.

Bezoekadres

Dopharma Veterinaire Farmaca B.V.
Zalmweg 24
4941 VX Raamsdonksveer, Nederland

Postadres

Dopharma Veterinaire Farmaca B.V.
Postbus 205
4940 AE Raamsdonksveer, Nederland

Contact

T: (+31) 0162-582000

CS@dopharma.com

Alle contactgegevens →

Een farmacovigilantiecasus melden →