Doxylin® 100% WSP & WpH Corrector

Citroenzuur wordt vaak gebruikt om de oplosbaarheid en stabiliteit van doxycycline in een oplossing te verbeteren. In dit artikel leggen we uit waarom dit wordt gedaan en wat de beste werkwijze is.

Waarom wordt citroenzuur gebruikt?

Citroenzuur wordt gebruikt om de pH te verlagen en twee- en driewaardige ionen weg te vangen. Dopharma heeft WpH corrector in het assortiment, een product met 100% citroenzuur.

Verlaging van de pH

De oplosbaarheid van doxycycline is optimaal bij een lage pH (<3). Een vooroplossing waarbij 100-200 gram doxycycline opgelost wordt in tien liter water zal een voldoende lage pH hebben. Als deze oplossing echter doorverdund wordt, zal de pH stijgen, waardoor oplosbaarheidsproblemen kunnen ontstaan. Een verlaging van de pH door citroenzuur voorkomt dit en zorgt dus voor een betere oplosbaarheid en stabiliteit van doxycycline in de eindoplossing.

Wegvangen van twee- en driewaarde ionen

Zonder hulpmiddelen zal doxycycline binnen één tot twee uur uit de oplossing komen door de vorming van complexen met twee-of driewaardige ionen zoals calcium (Ca), magnesium (Mg) en/of ijzer (Fe). Citroenzuur vangt deze ionen weg waardoor ze geen complexen meer kunnen vormen met doxycycline.

Dit verklaart waarom citroenzuur de voorkeur heeft boven andere zuren zoals zoutzuur; deze verlagen wel de pH, maar zijn niet in staat om ionen weg te vangen.

Het gebruik van citroenzuur zal niet alleen de stabiliteit van doxycycline in een oplossing verbeteren, maar kan er ook voor zorgen dat de absorptie vanuit het maagdarmkanaal verbetert. Dit kan leiden tot hogere plasmaconcentraties en kan van invloed zijn op de snelheid van eliminatie van doxycycline uit het lichaam.

Hoe kan dit het beste worden opgelost?

Voor het juiste gebruik van citroenzuur in combinatie met doxycycline zijn er drie belangrijke parameters die beoordeeld moeten worden om de benodigde hoeveelheid citroenzuur te bepalen: de hoeveelheid doxycycline, de hoeveelheid water en de kwaliteit van het water. Daarnaast moet nog worden gekeken of een product al citroenzuur bevat.

Hoeveelheid doxycycline

Citroenzuur wordt in de meeste situaties met goed effect toegepast in een verhouding van 1:1 met doxycycline. Als er bijvoorbeeld 100 gram Doxylin® 100% WSP opgelost wordt, wordt er 100 gram doxycycline gebruikt. Aan het water wordt dan ook 100 gram citroenzuur toegevoegd.

Hoeveelheid water

Doxycycline is een stof met een lage pKa. Als deze opgelost wordt in water, zal dit al zorgen voor een pH-daling die bijdraagt aan de oplosbaarheid. Bij het gebruik van een grote hoeveelheid water in de vooroplossing zal dit effect echter deels verloren gaan door verdunning. Er is dan meer citroenzuur nodig om de pH in voldoende mate te verlagen.

Kwaliteit van het water

Vooral de pH en hardheid van het water zijn van belang voor de hoeveelheid citroenzuur die nodig is. Hoe hoger de pH en hardheid, hoe meer citroenzuur nodig is om een stabiele oplossing te verkrijgen. De verhouding van citroenzuur tot doxycycline wordt voor verschillende hardheden weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1 Benodigde hoeveelheid citroenzuur in relatie tot de hardheid van het water

Waterhardheid Verhouding
doxycycline : citroenzuur
Normaal 7 – 14 °D 1 : 1
Hard 14 – 21 °D 1 : 1 ½
Zeer hard > 21 °D 1 : 2

 

Citroenzuur in het product

Tot slot moet er nog gekeken worden naar de hoeveelheid citroenzuur die al in het product voorkomt. Doxylin® 50% WSP bevat al citroenzuur en het toevoegen van extra citroenzuur is in veel situaties dan ook niet nodig. Als oplosbaarheidsproblemen verwacht worden, kan echter per kg product nog 337 gram citroenzuur toegevoegd worden om een verhouding van 1:1 te verkrijgen.

Flyer

Een beknopte handleiding van bovenstaand artikel kan als flyer gedownload worden.

instructie-voor-oplossen-doxylin-100

Werkingsduur NSAID’s

NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs) worden in de diergeneeskunde veelvuldig gebruikt. Ze hebben een ontstekingsremmend, pijnstillend en koortsverlagend effect zonder effect op het immuunsysteem zoals bij steroïde ontstekingsremmers.
Uit het veld krijgen we regelmatig vragen over de werkingsduur van verschillende NSAID’s. In dit artikel willen we hier wat uitleg over geven.

Het ontstekingsproces

Het ontstekingsproces begint met celschade. Door deze schade komen fosfolipiden vrij uit celmembranen. Door het enzym fosfolipase worden deze fosfolipiden omgezet in arachidonzuur, wat vervolgens omgezet wordt in verschillende ontstekingsmediatoren. Deze cascade wordt weergegeven in Figuur 1.


Figuur 1 Ontstekingscascade

 

Het werkingsmechanisme van alle NSAID’s berust op remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX). COX is verantwoordelijk voor de omzetting van arachidonzuur in o.a. prostaglandine en thromboxaan. Er bestaan twee COX isomeren: COX-1 en COX-2. COX-1 is voornamelijk betrokken bij fysiologische processen, terwijl COX-2 voornamelijk betrokken is bij de ontstekingscascade.

De affiniteit van NSAID’s voor de verschillende COX-enzymen varieert per werkzame stof. Er zijn niet-specifieke COX-remmers die COX-1 en COX-2 in gelijke mate remmen. Voorbeelden hiervan zijn aspirine en ketoprofen. Preferentiële COX-2 remmers zoals meloxicam en carprofen, binden twee tot honderd keer sterker aan COX-2 dan aan COX-1. Tot slot zijn er selectieve COX-2 remmers. Deze binden meer dan 100 keer sterker aan COX-2 dan aan COX-1. Een voorbeeld hiervan is firocoxib.

Werkingsduur NSAID’s

Voor het bepalen van de werkingsduur van diergeneesmiddelen wordt normaal gesproken gekeken naar de halfwaardetijd van de werkzame stof. NSAID’s hebben echter een langere werkingsduur dan verwacht kan worden op basis van de eliminatie halfwaardetijden. Dit heeft verschillende oorzaken: een verhoogde doorbloeding van het ontstekingsweefsel, een sterke eiwitbinding en ion-trapping. Deze factoren worden hieronder uitgelegd.

Verhoogde doorbloeding ontstekingsweefsel

Prostaglandinen die gevormd worden in het ontstoken weefsel veroorzaken een lokale vasodilatatie. De doorbloeding zal hierdoor lokaal toenemen en de doorstroming zal vertragen waardoor er meer uitwisseling van moleculen, waaronder NSAID’s, kan plaatsvinden.

Sterke eiwitbinding NSAID’s

NSAID’s binden in sterke mate aan plasma-eiwitten zoals albumine; doorgaans is meer dan negentig procent van de totale hoeveelheid NSAID’s gebonden aan plasma-eiwitten.
Tijdens het ontstekingsproces worden de openingen tussen endotheelcellen van de bloedvatwand tijdelijk groter. Hierdoor kunnen plasma-eiwitten samen met de gebonden NSAID’s uit de bloedvaten diffunderen. NSAID’s verlaten zo dus specifiek in ontstekingsweefsel de bloedbaan.

Ion-trapping

In gezond weefsel is de extracellulaire pH hoger dan de intracellulaire pH. In ontstekingsweefsel zal de extracellulaire pH dalen, waardoor deze lager wordt dan de pH in de cellen.

NSAID’s zijn zwakke zuren en door een verlaging van de pH in het extracellulaire weefsel verandert het evenwicht tussen de geïoniseerde en niet geïoniseerde vorm. Dit evenwicht zal verschuiven naar de niet-geïoniseerde vorm. De lipofiliteit van de NSAID’s wordt dan groter, waardoor ze gemakkelijk over celmembranen kunnen diffunderen. Zodra deze NSAID’s intracellulair in een meer basisch milieu komen, zal het evenwicht verschuiven naar de geïoniseerde vorm waardoor ze de celmembraan niet meer kunnen passeren. Dit proces wordt weergegeven in Figuur 2.

nsaids-figuur2-werking-extracellulair-intracellulair

Figuur 2 Evenwicht zwak zuur in ontstekingsweefsel

 

De mate van accumulatie die optreedt ten gevolge van ion-trapping is afhankelijk van de ernst van de ontsteking; hoe ernstiger de ontsteking, hoe lager de pH van het weefsel en hoe groter het verschil tussen de extra- en intracellulaire pH.

Eliminatie halfwaardetijden

Ondanks het feit dat de werkingsduur van NSAID’s niet bepaald kan worden aan de hand van de eliminatie halfwaardetijden, kunnen deze waarden wel gebruikt worden om verschillende NSAID’s met elkaar te vergelijken. Voor de diersoorten rund, varken en paard worden voor drie belangrijke NSAID’s de eliminatie halfwaardetijden, zoals in de literatuur gevonden, weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1 Eliminatiehalfwaardetijden van meloxicam, flunixine en ketoprofen.

Diersoort Eliminatiehalfwaardetijd
meloxicam flunixine ketoprofen
Rund 26 uur*
17,5 uur*
(sc) 4 uur (iv) 2,5 uur (im)
Varken 2,5 uur (im) 5 uur (im) 2 uur (im)
Paard 8,5 uur (iv) 2 uur (iv) 1 uur (iv)

* halfwaardetijd bij rundvee is onderzocht voor jongvee(26 uur) en melkgevende (17,5 uur) koeien.
sc: subcutaan toegediend, im: intramusculair toegediend, iv: intraveneus toegediend

Klinisch resultaat

Naast het gebruik van eliminatiehalfwaardetijden kan de werkingsduur van de verschillende NSAID’s vergeleken worden op basis van het klinisch resultaat. Er is voor rundvee bijvoorbeeld een studie uitgevoerd waaruit blijkt dat een éénmalige behandeling met meloxicam (subcutaan) hetzelfde of een beter klinisch resultaat geeft dan een behandeling met flunixine (intraveneus) op drie opeenvolgende dagen.

Dopharma

Dopharma heeft enkele NSAID’s in haar assortiment. Voor de in Nederland en België geregistreerde producten verwijzen we u naar dit NSAID overzicht.

Referenties

  1. Caron, J.P. (2000) Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Proceedings of the Annual Convention of the American Association of Equine Practitioners (AAEP).
  2. Ellis, G.A. en Blake, D.R. (1993) Why are non-steroidal anti-inflammatory drugs so variable in their efficacy? A description of ion trapping. Annals of the Rheumatic Diseases 52, pp 241-243.
  3. Friton, G.M., Cajal, C., Romero, R.R., Kleemann, R. (2004) Clinical efficacy of Meloxicam (Metacam®) and Flunixin (Finadyine®) as adjuncts to antibacterial treatment of respiratory disease in fattening cattle. Berl. Münch. Tierärztl, Wschr. 117, pp 304-309.
  4. Maddison, J.E. (2010) Inzicht in de klinische farmacologie van niet steroïdale anti-inflammatoire middelen. Tijdschrift voor Diergeneeskunde Deel 135 (2), pp 54-58.

Hittestress

Tijdens warme perioden in het voorjaar en de zomer ondervinden veel dieren hittestress. Wat wordt er nu precies onder hittestress verstaan en vanaf welke temperaturen treedt hittestress op?  De antwoorden op deze vragen vindt u in dit artikel.

Thermoregulatie

Warmbloedige dieren kunnen hun inwendige lichaamstemperatuur binnen nauwe grenzen constant houden, onafhankelijk van de omgevingstemperatuur. Dit is belangrijk om alle processen in het lichaam optimaal te laten verlopen.  Een complex thermo regulerend systeem van thermosensoren, thermo-effectoren en een thermo regulerend centrum in de hersenen maken dit mogelijk. Bij het definiëren van hittestress zijn enkele begrippen belangrijk: de comfortzone, de thermo neutrale zone en de onderste en bovenste kritische temperatuur van een dier.

Comfortzone

De comfortzone is het omgevingstemperatuurgebied waarbinnen een dier zijn lichaamstemperatuur kan handhaven enkel door vasomotie in de huid. Hierbij wordt geen extra energie verbruikt en kan het dier het meest efficiënt produceren. Bij omgevingstemperaturen beneden de comfortzone moet de warmteproductie van dier stijgen om een normale lichaamstemperatuur te behouden. Dit kan bijvoorbeeld door te rillen. Bij omgevingstemperaturen boven de comfortzone moet er óf extra warmte afgegeven worden óf minder warmte geproduceerd worden. Warme afgeven kan door hyperventilatie of zweten. Het verlagen van de warmteproductie wordt meestal bereikt door een lagere voeropname. Deze aanpassingen van het dier zullen ten koste gaan van de productie.

Thermo neutrale zone

De thermo neutrale zone is het temperatuurtraject waarbij het dier de lichaamstemperatuur nog wel constant kan houden, maar waarbij dit wel extra energie kost. De thermo neutrale zone is begrensd door de onderste en bovenste kritische temperatuur. Bij omgevingstemperaturen boven de bovenste kritische temperatuur ondervindt een dier hittestress en wordt de productie zeer sterk negatief beïnvloed.
De grenzen van de comfortzone en de thermo neutrale zone zijn van vele factoren afhankelijk o.a. van de diersoort, het ras, de leeftijd, de relatieve luchtvochtigheid, de luchtsnelheid, de voeropname, de voersamenstelling en het productieniveau. Enkele in de wetenschappelijke literatuur vermelde waarden staan in onderstaande tabel weergegeven.

Bovengrens
comfortzone
Bovenste
kritische temperatuur
Hoogproductief lacterend rundvee2,8 24 °C 24 °C
Kalf 1 dag oud25 26 °C
Kalf 1 maand oud25 23 °C
Zuigende big24,26 32 °C 33 °C
Gespeende big24,26 27 °C 33 °C
Vleesvarken 60 kg11,15 24 °C 25 °C
Vleesvarken 100 kg13,15 21 °C < 24 °C
Zeug dracht10,15,26 24 °C 26 °C
Lacterende zeug18,22 22 °C 22 °C
Leghen5 22 °C
Vleeskuiken 1 dag oud9 36 °C
Vleeskuiken5 22 °C

Gevolgen van hittestress

Hittestress kan zich uiten in verminderde productie, verminderde vruchtbaarheid en slechtere karkaskwaliteit. Andere gevolgen van hittestress zijn verhoogde oxidatieve stress, verminderde immuniteit en zelfs verhoogde uitscheiding van resistente darmbacteriën.

De gevolgen van hittestress verminderen

De gevolgen van hittestress in warme perioden verminderen kan op verschillende manieren. Heel belangrijk zijn aanpassingen van huisvesting, management en voeding. Daarnaast kunnen dieren met behulp van extra vitaminen en mineralen beter omgaan met de warmte. Vooral bij pluimvee is aangetoond dat de toediening van extra vitaminen en mineralen kan bijdragen aan behoud van productiviteit en een goede immuniteit, maar ook bij runderen en varkens is bekend dat bijvoorbeeld de plasma vitamine C concentratie daalt bij hittestress.

Hieronder worden de effecten van de toediening van vitaminen weergegeven zoals die beschreven zijn voor pluimvee.

Vitamine C

  • Verbeterde voeropname
  • Verbeterde groei
  • Verbeterde vruchtbaarheid en sperma kwaliteit
  • Daling mortaliteit
  • Verbeterde karkaskwaliteit
  • Vermindering van oxidatieve stress

Vitamine A 

  • Verbeterde eiproductie
  • Verbeterde groei, voederconversie en karkaskwaliteit
  • Hogere productie van antistoffen na vaccinatie
  • Vermindering van oxidatieve stress

Vitamine E 

  • Verbeterde eiproductie door verbeterde voeropname
  • Verbeterde karkaskwaliteit
  • Vermindering van oxidatieve stress
  • Verbetering van de immuniteit

Zink 

  • Eén van de belangrijkste componenten van het dieet bij hittestress
  • In combinatie met vitamine A verantwoordelijk voor vermindering van depressie door de hitte

Producten Dopharma

Dopharma heeft vier geregistreerde diergeneesmiddelen die bij een tekort aan vitaminen geïndiceerd zijn.

  • Vitasol C: Het enige in Nederland geregistreerde pure vitamine C product voor orale toediening.
    • Doeldieren: pluimvee, rund, varken, hond, kat, cavia.
    • REG NL 4139
  • Vitaminsol Multi: poeder voor orale toediening en bevat vitaminen en mineralen
    • Doeldieren: pluimvee, varken, kalf
    • REG NL 5606
  • Vitasol Multi: vitaminen in oplossing
    • Doeldieren: pluimvee, varken, kalf
    • REG NL: 4147

Referenties

  1. Abidin Z.and Khatoon A. (2013) Heat stress in poultry and the beneficial effects of ascorbic acid (vitamin C) supplementation during periods of heat stress. World’s poultry science journal 69: 135-152.
  2. Atrian P. and Aghdam Shahryar H. (2012) Heat stress in dairy cows (a review). Research in Zoology 2(5): 31-37
  3. Biewenga G. and Meijering A. (2003) Ruimte voor de koe: moderne huisvesting van melkvee.
  4. Burvenich C. (1997) Fysiologie van de thermoregulatie.
  5. Charles, D.R. (2002) Responses to the thermal environment. D.R. Charles. Poultry Environment Problems, A guide to solutions 1-16.
  6. Collier R.J., Collier J.L. (2012) Environmental Physiology of Livestock.
  7. Eerdenburg F.J.C.M. van and Plekkenpol S.J. (2005) Heat stress in Dutch dairy cattle during summer. ISAH Warsaw, Poland 1: 229-232.
  8. Hahn G.L. (1981) Housing and management to reduce climatic impacts on livestock. J Animal Sci 52: 175-186.
  9. Hel W. van der, Verstegen M.W.A., Henken A.M., Brandsma H.A. (1991) The Upper Critical Ambient Temperature in Neonatal Chicks. Poultry Science 70(9): 1882-1887.
  10. Holmes C.W., Close W.H. (1977) The influence of climatic variables on energy metabolism and associated aspects of productivity in pigs. Nutrition and the Climatic Environment: 51-74.
  11. Huynh T.T.T., Aarnink A.J.A., Verstegen M.W.A., Gerrits W.J.J., Heetkamp M.J.W., Kemp B., Canh T.T. (2005) Effects of increasing temperatures on physiological changes in pigs at different relative humidities. Journal of  Animal  Science 83:1385-1396.
  12. Kadzere C.T., Murphy M.R., Silanikove N., Maltz E. (2002) Heat stress in lactating dairy cows: a review. Livestock Production Science 77:  59-91.
  13. Lambooy E., Hel W. van der, Hulsegge B., Brandsma H. (1987) Effect of environmental temperature and air velocity two days preslaughtering on heat production, weight loss and meat quality in non-fed pigs. In: Energy metabolism in farm animals: effect of housing, stress and disease (ed. By M. Verstegen and A. Henken) Martinus Nijhoff, Dordrecht 164-179.
  14. Lin H., Jiao H.C.,Buyse J., Decuypere E. (2002) Strategies for preventing heat stress in poultry. World’s Poultry Science Journal 62.
  15. McFarlane J, Cunningham F. (1993) Environment: proper ventilation is key to top performance. Veterinary Scope 3(1): 6-9.
  16. Moro M.H., Beran G.W., Griffith R.W., Hoffman L.J. (2000) Effects of heat stress on the antimicrobial drug resistance of Escherichia coli of the intestinal flora of swine. Journal of Applied Microbiology 88: 836-844.
  17. Morrow-Tesch J.L., McGlone J.J., Salak-Johnson J.L.(1994) Heat and social stress effects on pig immune measures. Journal of Animal  Science 72: 2599-2609.
  18. Odehnalová S., Vinkler A., Novák P., Drábek J. (2008) The dynamics of changes in selected parameters in relation to different air temperature in the farrowing house for sows. Czech J Anim Sci 53(5): 195-203.
  19. Olivo R., Scares A.L., Ida E.L., Shimokomaki M. (2001) Dietary vitamin E inhibits poultry PSE and improves meat functional properties.  Journal of Food Biochemistry 25(4):  271–283.
  20. Padilla L. (2006) Heat stress decreases plasma vitamin C concentration in lactating cows. Livestock Science 101(1-3): 300-304.
  21. Puthpongsiriporn U., Scheideler S.E., Sell J.L., Beck M.M. (2002) Effects of Vitamin E and C Supplementation on Performance, In: Vitro Lymphocyte Proliferation, and Antioxidant Status of Laying Hens during Heat Stress. Poultry Science Association.
  22. Quiniou N., Noblet J. (1999) Influence of high ambient temperatures on performance of multiparous lactating sows. J Anim Sci 77: 2124–2134.
  23. Sahin K., Sahin N., Kucuk O., Hayirli A., Prasad A.S. (2009) Role of dietary zinc in heat-stressed poultry: A review. Poultry Science Association.
  24. Verstegen M.W.A. (1987) Swine. In: World animal science, B5: bioclimatology and the adaption of livestock (ed. By HD. Johnson) Elsevier, Amsterdam 245-258.
  25. Wathes C.M., Jones C.D.R., Webster A.J.F. (1983) Ventilation, air hygiene and animal health. Vet Rec 113:554–559.
  26. Zhang Y. (1994) Swine building ventilation: a guide for confinement swine housing in cold climates. Prairie Swine Centre Saskatoon, Canada, p144.

Verantwoord gebruik diergeneesmiddelen

Risico’s beperken

Al geruime tijd is er sprake van een brede maatschappelijke belangstelling voor het gebruik van diergeneesmiddelen in de veehouderijsector. Het toegenomen antibioticumgebruik en daarop volgende vereiste reductie zijn regelmatig in het nieuws. Ook wordt er veel gesproken over resistentieontwikkeling en zoönosen.

Bij elke blootstelling van micro-organismen aan antibiotica bestaat een zeker risico op de ontwikkeling van resistentie. Langdurige blootstelling, zeker als dit in onvoldoende hoge dosering gebeurt, leidt tot een snelle selectie van resistente bacteriën.

Inachtneming van de opgegeven wachttijden is van groot belang in het kader van voedselveiligheid. Residuen van diergeneesmiddelen in vlees, melk of eieren vormen namelijk een potentiële bedreiging voor de volksgezondheid.

Om de risico’s te beperken, is het essentieel om de bewustwording bij dierenarts en veehouder te vergroten en preventieve maatregelen ter voorkoming van aandoeningen en ziektes te stimuleren. Persoonlijke bescherming is een eenvoudige manier om direct contact met antibiotica sterk te reduceren en daarmee ook de eventuele risico’s te beperken. Dopharma heeft daartoe stofmaskers en latex handschoenen in haar assortiment opgenomen.

Kanalisatie diergeneesmiddelen

De kanalisatie van diergeneesmiddelen is ingericht volgens het POM / NON-POM systeem (receptplicht of niet) om de stroom van diergeneesmiddelen te reguleren. De producten zijn op basis van de risico’s bij verkeerd gebruik ingedeeld.

Kanalisatie Verkrijgbaarheid Toediening door: Productgroepen
Vrij Zonder recept van dierenarts af te leveren door dierenarts, apotheek of vergunninghouder Dierhouder, dierverzorger of dierenarts O.a. vitaminen, mineralen, sporenelementen, elektrolyten, calcium/magnesiumzouten, laxeer- en middelen voor de behandeling van diarree
URA Uitsluitend op recept van dierenarts af te leveren door dierenarts, apotheek of vergunninghouder Dierhouder, dierverzorger of dierenarts O.a. kalmeringsmiddelen en niet-steroïde pijn-, koorts- en ontstekingsremmers, middelen tegen parasieten en schimmels
UDA Uitsluitend op recept van dierenarts af te leveren door dierenarts of apotheek Dierhouder, dierverzorger of dierenarts O.a. medicijnen voor ontworming.
UDD Uitsluitend door dierenarts toe te passen Dierenarts O.a. antimicrobiële middelen en verdovende middelen

Adviezen

De KNMvD heeft samen met o.a. de FIDIN posters laten ontwikkelen, waarbij adviezen voor verantwoorde omgang met diergeneesmiddelen onder de aandacht worden gebracht in de vorm van cartoons. De elf adviezen luiden:

  1. Een goede behandeling begint met de juiste diagnose: bepaling van de ziekteverwekker en de behandeling hierop afstemmen.
  2. Geregistreerde diergeneesmiddelen: controleer het nummer en lees het etiket en eventuele bijsluiter. Houdt u aan het bedrijfsbehandelplan of overleg met uw dierenarts over het in te zetten middel.
  3. Wijk niet af van de aanbevolen dosering.
  4. Houdt u aan de aanbevolen toedieningswijze (injectie, in het uier, via voer of drinkwater of op de huid)
  5. Maak de behandeling altijd af, ook al lijkt het dier beter. Dit is belangrijk om terugkeer van het ziektebeeld en resistentieontwikkeling van de ziekteverwekker te voorkomen.
  6. Gebruik alleen combinaties van diergeneesmiddelen als uw dierenarts dit adviseert.
  7. Denk aan uw veiligheid.
  8. Voorkom overschrijding van de residunormen
  9. Noteer de belangrijke gegevens van het gebruikte diergeneesmiddel in de bedrijfsadministratie.
  10. Evalueer behandelingen regelmatig met uw dierenarts. Meld bijwerkingen altijd!
  11. Volg de bewaaradviezen, zoals vermeld op de verpakking, altijd strikt op.

Voor meer informatie

Meer informatie over dit onderwerp vindt u op de websites van de FIDIN, de KNMvD en LTO Nederland.

Is ons vlees veilig?

De meeste mensen consumeren dierlijke producten, waaronder vlees, vis, eieren, melk (of melkproducten zoals kaas en yoghurt) en honing. Deze producten zijn een gezond onderdeel van onze voeding en zijn dan ook opgenomen in de schijf van vijf. Zo nu en dan zijn er echter incidenten waarbij de veiligheid van deze producten ter discussie staat, bijvoorbeeld bij de affaire met fipronil in eieren. In Nederland en de rest van Europa worden echter heel veel maatregelen getroffen om de kwaliteit en veiligheid van ons voedsel, en dus ook van dierlijke producten, te garanderen.

In dit artikel leggen we uit welke voorzorgsmaatregelen er zijn zodat iedereen kan genieten van deze producten.

Aanvaardbare dagelijkse inname (ADI)

Stoffen die niet van nature in voeding voorkomen, zoals toevoegingsmiddelen en bestanddelen die worden gebruikt in diergeneesmiddelen, hebben een aanvaardbare dagelijkse inname (ADI = Acceptable Daily Intake). Dit is de maximale hoeveelheid van een stof die je levenslang dagelijks binnen kunt krijgen zonder negatieve effecten op je gezondheid. Deze ADI wordt alleen bepaald voor stoffen waarvan is bewezen dat ze niet kankerverwekkend zijn. Stoffen die wel kankerverwekkende effecten kunnen hebben, mogen niet worden gebruikt in de voedselketen en krijgen daarom ook geen ADI.

De ADI wordt meestal bepaald door middel van dierproeven. Proefdieren krijgen verschillende doseringen van de stof toegediend om de hoogste concentratie te bepalen waarbij geen negatieve effecten te zien zijn (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level). Als er meerdere NOAEL bepalingen zijn gedaan voor dezelfde stof, wordt altijd gewerkt met de laagste NOAEL, tenzij kan worden onderbouwd waarom gebruik van een andere NOAEL is aangewezen.

De NOAEL wordt echter niet zomaar overgenomen als ADI. Hiervoor worden twee onzekerheidsfactoren ingebouwd. De eerste om te compenseren voor eventuele verschillen tussen mensen en proefdieren. De tweede is bedoeld om te compenseren voor het feit dat sommige stoffen gevaarlijker zijn voor specifieke risicogroepen zoals ouderen, zwangeren, baby’s en kinderen.

Vaak worden onzekerheidsfactoren gebruikt van 10 en wordt de NOAEL dus vermenigvuldigd met 100 (NOAEL x 10 x 10). Bij bepaalde risicofactoren wordt een hogere onzekerheidsfactor (bijv. 1000) gehanteerd.

Maximum residu limiet (MRL)

De MRL staat voor Maximum Residue Limit. De MRL is van belang voor de voedselveiligheid, omdat levensmiddelen van dierlijke afkomst geen residuen mogen bevatten die hoger zijn dan de MRL.

Een MRL is specifiek voor één werkzame stof en moet worden bepaald voor alle farmacologisch werkzame stoffen in diergeneesmiddelen en biociden die gebruikt worden bij voedselproducerende dieren.

Bij het bepalen van de MRL wordt de ADI als uitgangswaarde genomen. Deze wordt geëxtrapoleerd aan de hand van de opname van verschillende voedingsmiddelen volgens een standaard voedselpakket. Hierbij wordt ervanuit gegaan dat een gemiddelde persoon de hoeveelheden voedsel consumeert zoals in onderstaande tabel zijn weergegeven.

Tabel 1 Standaard voedselpakket voor berekening MRL

Zoogdieren Spier 300 gram
Vet 50 gram
Lever 100 gram
Nier 50 gram
Pluimvee Spier 300 gram
Vet & huid 90 gram
Lever 100 gram
Nier 10 gram
Vis Spier & huid 300 gram
Melk 1500 gram
Eieren 100 gram
Honing 20 gram

De MRL moet zo worden vastgesteld dat de blootstelling aan de consument onder de ADI ligt. Daarbij wordt rekening gehouden met een levenslange dagelijkse blootstelling en andere manieren waarop de consument aan de stof kan worden blootgesteld. Als een stof bijvoorbeeld zowel in diergeneesmiddelen als in gewasbescherming wordt gebruikt, mag slechts 45% van de ADI worden aangewend bij de bepaling van de MRL van deze stof voor diergeneeskundig gebruik.

Een overzicht van de vastgestelde MRL’s is te vinden in tabel 1 van de bijlage bij Verordening (EU) 37/2010.

Risicobeoordeling

De Europese Commissie keurt een aanvraag voor vaststelling van een MRL en de hoogte daarvan goed op basis van een wetenschappelijke risicobeoordeling door de CVMP (Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, European Medicines Agency).

Er wordt onder andere gekeken naar de resultaten die zijn verkregen bij studies voor het bepalen van de ADI en het onderzoek naar residuen. Het risico op toxicologische, farmacologische en microbiologische effecten op de mens wordt hierbij in beschouwing genomen. Daarnaast wordt ook gekeken naar de farmacologische eigenschappen van de stof bij de relevante diersoorten. Bij stoffen die worden ingezet bij voedselproducerende dieren wordt ook altijd onderzoek gedaan naar langdurige blootstelling, mogelijke effecten op de vruchtbaarheid bij meerdere generaties en effecten op drachtige dieren, het embryo of de foetus.

Eén van de dingen die bijvoorbeeld worden onderzocht is het effect van een stof op de humane darmflora. Er wordt beoordeeld of de kolonisatiebarrière verstoord zou kunnen worden. Dit is de barrière die wordt gevormd door de normale darmflora in de darmen. Deze beperkt de invasie van exogene micro-organismen en overgroei van mogelijk pathogene micro-organismen. Ook wordt gekeken of er mogelijk een toename kan zijn van resistente bacteriën.

Naast de eigenschappen van de stoffen en de residuen, wordt er ook gekeken naar de situatie rondom het beoogde gebruik van de stof. Dit gebeurt middels een aanbeveling inzake risicomanagement, die onder andere de volgende factoren bevat:

  • de beschikbaarheid van alternatieve stoffen voor de behandeling van de betrokken diersoorten;
  • de noodzakelijkheid van de stof om onnodig dierenleed te voorkomen;
  • gevolgen voor de gezondheid van de personen die de dieren behandelen.

Geen MRL nodig

Is een MRL altijd nodig? Nee, er zijn uitzonderingen.

In sommige gevallen wordt besloten dat residuen in levensmiddelen geen gevaar vormen voor de consument en dat om deze reden een MRL niet nodig is. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van vitamines waarvan bekend is dat ze geen negatieve gevolgen hebben, en die wel essentieel zijn voor mens en dier (bijv. biotine of foliumzuur).

Ook voor stoffen die farmacologisch niet actief zijn, maar alleen worden toegevoegd als hulpstof of conserveermiddel, en die veilig zijn bevonden, is niet altijd een MRL nodig. Deze stoffen vallen dan buiten de scope van de Europese MRL-verordening.

Stoffen die niet zijn toegelaten

In een ander uiterst geval wordt geconcludeerd dat de aanwezigheid van een stof in levensmiddelen onwenselijk is, ook als dit in zeer lage concentraties is. Deze conclusie kan men bijvoorbeeld trekken als de aanwezigheid van zelfs lage concentraties een risico vormt voor de gezondheid van de mens. Er wordt dan geen MRL bepaald voor de stof. Ook als er geen definitieve conclusie getrokken kan worden over de gevolgen voor de gezondheid van de mens, wordt er geen MRL vastgesteld. De stof wordt dan verboden voor gebruik bij voedselproducerende dieren. Een voorbeeld van een verboden stof is chlooramfenicol. Deze stof is verboden in verband met het risico op genotoxiciteit. Dit betekent dat chlooramfenicol mogelijk de genetische informatie in de cellen (het DNA) kan beschadigen, wat kan leiden tot mutaties en vervolgens mogelijk tot het optreden van kanker.

Wachttermijn

Tot slot wordt de MRL vertaald naar de wachttermijn. Dit is de minimum tijd die moet verstrijken tussen de laatste toediening van het diergeneesmiddel onder de normale gebruiksvoorwaarden en de productie van levensmiddelen die van dit dier afkomstig zijn. Het respecteren van deze wachttermijn heeft als doel ervoor te zorgen dat er geen residuen in dierlijke producten komen in concentraties boven de MRL.
De wachttermijn wordt altijd vermeld op de samenvatting van de productkenmerken (SPC) en op de bijsluiter en/of verpakking van het product, zodat deze informatie eenvoudig te vinden is.

Diergeneesmiddelen voor voedselproducerende dieren kunnen pas geregistreerd worden als er een ADI en MRL is vastgesteld en wordt aangetoond dat de aangegeven wachttermijn toereikend is om MRL overschrijdingen in dierlijke producten te voorkomen. Dit wordt bewezen door residustudies waarbij op verschillende tijdstippen na de laatste toediening het gehalte aan residuen in weefsels en andere dierlijke producten van gezonde proefdieren wordt bepaald. Dit onderzoek wordt altijd uitgevoerd op de diersoort waarvoor het product geregistreerd zal worden.

Diergeneesmiddelen mogen alleen bij voedselproducerende dieren worden ingezet mits ze zijn geregistreerd voor de betreffende diersoort, en dus met een wachttermijn voor de diersoort waarvoor ze worden gebruikt.

Alleen om dieren onaanvaardbaar lijden te besparen, kan een product worden ingezet dat niet is geregistreerd voor de betreffende diersoort en indicatie (cascaderegeling). Voorwaarde bij voedselproducerende dieren is wel dat er een MRL moet zijn vastgesteld voor deze of een andere diersoort, of dat er is vastgesteld dat er geen MRL nodig is voor deze stof. En natuurlijk zijn er regels om een minimale wachttermijn te bepalen voor de diersoort waarbij het product wordt ingezet.

Meer over de huidige cascaderegeling is op onze website te lezen is.

Monitoring

Alle bovengenoemde onderzoeken worden gedaan voordat een diergeneesmiddel wordt geregistreerd. Maar houdt het hierbij dan op? Nee! Ook na de goedkeuring van de registratie van het diergeneesmiddel worden er verschillende stappen genomen om de voedselveiligheid te waarborgen.

  • De veehouder moet in een register bijhouden welke diergeneesmiddelen aan de dieren zijn toegediend. Deze gegevens worden doorgegeven bij het slachten van de dieren, zodat gecontroleerd kan worden of de wachttermijn in acht is genomen.
  • De controlerende instantie controleert steekproefsgewijs of er residuen in dierlijke producten voorkomen. In Nederland is dat de Nederlandse Voedsel en Warenautoriteit (NVWA) Dit wordt gedaan in het kader van het Nationaal Plan Residuen (NPR), dat is gebaseerd op Europese regelgeving. In Nederland worden daarbij nauwelijks overschrijdingen gevonden.
    Het EFSA (European Food Safety Authority) rapporteert jaarlijks een samenvatting van deze monitoring in de hele EU. In 2016 zijn er 369.262 monsters onderzocht op verboden en toegestane stoffen. 0.31% van deze monsters voldeed niet aan de regelgeving. Dit komt overeen met de resultaten van de jaren daarvoor (0,25 – 0,37% in de afgelopen 10 jaar). Er wordt gekeken naar een breed scala aan stoffen: niet alleen antimicrobiële of antiparasitaire producten, maar ook mineralen zoals koper worden meegenomen. Het aantal afwijkingen per productgroep wordt weergegeven in de tabel.

Hierbij moet in beschouwing worden genomen dat de monitoring is gericht op het opsporen van afwijkingen en de monsters zo worden geselecteerd dat voornamelijk de producten met een hoog risico worden onderzocht. Uit een willekeurige steekproef zou mogelijk een lager percentage afwijkingen naar voren komen.

  • Indien er na inachtneming van de wachttermijn een residu wordt gevonden in een concentratie hoger dan de MRL, moet dit in het kader van farmacovigilantie gemeld worden aan het Bureau Diergeneesmiddelen en/of de registratiehouder. Op basis van deze meldingen wordt beoordeeld of de geadviseerde wachttermijn (nog) volstaat.
    Als blijkt dat de aangegeven wachttermijn mogelijk niet lang genoeg is om te garanderen dat van het behandelde dier afkomstige levensmiddelen geen residuen bevatten die gevaren voor de gezondheid van de consument kunnen opleveren, wordt de registratie geschorst. De aflevering van het diergeneesmiddel wordt verboden en het middel wordt uit de handel genomen.
    De registratie wordt dan pas weer opnieuw goedgekeurd als de registratiehouder kan aantonen dat de wachttermijn (of een gewijzigde wachttermijn) voldoende lang is om de veiligheid van het voedsel te garanderen.

Tabel 2 Uitkomsten monitoring op EU niveau

Categorie dierlijk product Aantal afwijkende monsters (residu > MRL) % van totaal onderzochte monsters
Rundveevlees 331 0,30%
Varkensvlees 295 0,25%
Geiten- en schapenvlees 82 0,49%
Paardenvlees 28 0,84%
Pluimveevlees 48 0,07%
Vlees van gekweekte wilde vogels 17 1,06%
Vlees van wilde vogels 165 6,69%
Konijnenvlees 5 0,28%
Aquacultuur 37 0,55%
Melk 38 0,16%
Eieren 44 0,35%
Honing 41 1,16%

Kwaliteitssystemen

Naast de wettelijke verplichtingen zoals deze hierboven zijn beschreven, zijn er ook nog kwaliteitssystemen die de voedselveiligheid van dierlijke producten borgen.

Deze kwaliteitssystemen stellen vaak extra eisen, die bovenop de wettelijke normen komen.

Hier een greep uit de kwaliteitssystemen die in Nederland van toepassing zijn:

  • IKB kip, IKB varken en IKB kalf voor de productie van vlees;
  • IKB ei voor de productie van eieren;
  • Keten kwaliteit melk (KKM) voor de productie van melk;
  • SKAL voor de productie van biologische dierlijke producten;
  • GMP+ voor de productie van diervoeder. Dit kwaliteitssysteem wordt weer verplicht gesteld door andere kwaliteitssystemen zoals IKB.

Conclusie

Hoewel geconcludeerd kan worden dat het risico op blootstelling aan een residu nooit nul zal zijn, kan ook geconcludeerd worden dat er veel maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat residuen kunnen leiden tot gezondheidsproblemen. Kort samengevat zijn dit:

  • altijd gebruik van de laagste NOAEL;
  • onzekerheidsfactoren van 100 tot 1000 bij bepaling van de NOAEL;
  • veiligheidsmarges bij de vertaling van de NOAEL naar de MRL;
  • veiligheidsmarges bij de vertaling van de MRL naar de wachttermijn;
  • controlesystemen door de overheid (nationaal en Europees);
  • kwaliteitssystemen die extra toezicht houden op de voedselveiligheid van dierlijke producten.

Daarnaast is het zo dat een risico op een mogelijk negatief effect uitermate serieus wordt genomen bij de beoordeling van de ADI, NOAEL, MRL en wachttermijn. De voedselveiligheid weegt hierbij altijd het zwaarst.

Bronnen

  1. EFSA Scientific opinion on Chloramphenicol in food and feed.
  2. EFSA Report for 2016 on the results from the monitoring of veterinary medicinal product residues and other substances in live animals and animal products.
  3. EMA Substances considered as not falling within the scope of Regulation (EC) No. 470/2009, with regard to residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin.
  4. EMA Veterinary regulatory – Maximum residu limits (MRL).
  5. Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
  6. Van der Merwe, D., Beusekom, C., van den Berg, M., Gehring, R. (2019) Fipronil en de volksgezondheid – Een toxicologisch perspectief. Tijdschrift voor Diergeneeskunde, Jan 2019.
  7. Verordening (EU) 2018/782 van de commissie van 29 mei 2018 tot vaststelling van de methodologische beginselen voor de risicobeoordeling en aanbevelingen inzake risicomanagement als bedoeld in Verordening (EG) nr. 470/2009.
  8. Verordening (EU) 2019/6 van het Europees Parlement en de Raad van 11 december 2018 betreffende diergeneesmiddelen.
  9. Verordening (EU) 37/2010 van de Commissie van 22 december 2009 betreffende farmacologisch werkzame stoffen en de indeling daarvan op basis van maximumwaarden voor residuen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong (met in tabel 1 van de bijlage een lijst met vastgestelde MRL’s).
  10. Verordening (EU) 470/2009 van het Europees Parlement en de Raad van 6 mei 2009 tot vaststelling van communautaire procedures voor het vaststellen van grenswaarden voor residuen van farmacologisch werkzame stoffen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong (Bepaling van de MRL).
  11. Voedingscentrum – Aanvaardbare dagelijkse inname (ADI).
  12. Voedingscentrum – Antibiotica.

Tilmicosine doet meer dan je denkt

Tilmicosine is een antibioticum in de macroliden groep dat bij landbouwhuisdieren vaak wordt ingezet. In dit artikel leggen we uit waarom dit zo’n veelgebruikt molecuul is. Ook wordt informatie gegeven over de aandoening waarvoor dit product wordt ingezet, luchtwegproblemen bij kalveren.

Luchtwegproblemen bij kalveren

Het najaar en de winter zijn berucht om de problemen met zieke, hoestende kalveren. Deze luchtwegproblemen zijn het gevolg van indringers ter hoogte van de luchtwegen. De slijmlaag en trilhaartjes (eerstelijnsbescherming) werken normaliter mogelijke indringers naar buiten. Maar onder invloed van een aantal ziekteverwekkers en /of onder bepaalde omstandigheden, zoals stress of verminderde immuniteit door diarree werkt deze eerstelijnsbescherming niet voldoende. Dit kan resulteren in BRD (bovine respiratory disease). Dit ziektecomplex wordt meestal veroorzaakt door een verscheidenheid aan pathogenen, waaronder virussen (boviene respiratoire syncitieelvirus, parainfluenza-3, adenovirus, BVDV, BHV1, coronavirus), bacteriën (Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Histophilus somnus, Mycoplasma bovis), parasieten (longworm) en schimmels (Aspergillus), die, al dan niet in combinatie, kunnen leiden tot een ontsteking of allergische reactie en soms zelfs tot ernstige ziekte. Vooral jonge runderen tot één jaar oud zijn zeer gevoelig voor luchtwegproblemen. Bij deze diergroep veroorzaken luchtwegproblemen ook veel schade. Op korte termijn vanwege sterfte, behandelkosten en extra werk, maar vooral op lange termijn door groeiachterstand. Luchtwegproblemen zijn daarom een permanente bedreiging voor het inkomen van de veehouder.

Pasteurellacea

De belangrijkste bacteriële veroorzakers van longproblemen behoren tot de family Pasteurellacea. Mannheima haemolytica is zonder twijfel de belangrijkste, maar ook Pasteurella multocida en Histophilus somni worden dikwijls geïsoleerd uit monsters van zieke kalveren. Mannheimia haemolytica is een commensaal van de bovenste luchtwegen. Door allerlei stressfactoren kan de afweer van de kalveren verminderen, waardoor deze bacterie zich een weg kan banen naar de longen. Voorbeelden van zulke stressfactoren zijn verandering van voeding, weersveranderingen, hoge luchtvochtigheid, overbezetting. De bacteriële virulentiefactoren LPS en leucotoxine van Mannheimia en het geïnduceerde ontstekingsproces (infiltratie van neutrofielen) zijn verantwoordelijk voor de serieuze pathologie, weefselschade en mogelijke sterfte bij een infectie. Daarom is het van groot belang dat de ontstekingsreactie die optreedt bij een Mannheimia-infectie snel geremd wordt.

Aanpak van luchtwegproblemen

De aanpak van luchtwegaandoeningen op bedrijfsniveau moet vooral gericht zijn op preventie. Binnen die preventieve maatregelen is het in de eerste plaats nuttig om de eigen afweer van het dier te optimaliseren. Dit kan door te zorgen voor een optimaal biestmelkbeleid, een correct rantsoen en een op de bedrijfssituatie aangepast vaccinatiebeleid. Daarnaast is het ook belangrijk de omgevingsfactoren te optimaliseren. In de praktijk worden regelmatig antibacteriële middelen in gezet om de luchtweginfectie te bestrijden. De keuze van het antibioticum kan het best gemaakt worden aan de hand van een antibiogram. Daarnaast is het gebruik van ontstekingsremmers bij een luchtweginfectie zeker aan te raden.

Macroliden – tilmicosine

Tilmicosine, een antibioticum uit de macroliden groep, wordt bij landbouwhuisdieren dikwijls gebruikt om een respiratoire infectie te behandelen. En dit is niet verwonderlijk. Tilmicosine heeft naast een antibacteriële werking ook een aantal bijzondere eigenschappen, die de stof een unieke positie verlenen.

Werkingsmechanisme

Antibacteriële werking

Antibiotica uit de groep van de macroliden gaan een reversibele binding aan met de 50S subunit van het ribosoom. De 50S subunit is de grote subunit en is verantwoordelijk voor het samenvoegen van de verschillende aminozuren zodat deze één keten (peptide) vormen. Dit is voornamelijk afhankelijk van het enzym peptidyltransferase. In de aanwezigheid van macroliden worden dus alleen incomplete eiwitketens gevormd. Macroliden worden doorgaans geclassificeerd als bacteriostatisch. In sommige gevallen is het effect echter bactericide. Dit is afhankelijk van de concentratie van het antibioticum, de periode waarin de concentratie hoger is dan de MIC, de bacteriestam die behandeld wordt en de hoeveelheid bacteriën. Naast zijn activiteit tegen Gram-positieve bacteriën is tilmicosine ook actief tegen Pasteurella’s en Mycoplasma.

Post-antibiotisch effect

Het in vitro remmende effect van tilmicosine op de bacteriële eiwitsynthese houdt langer aan dan de tijd dat de concentratie van antibioticum boven de MIC is. Dit zogenaamde post-antibiotische effect (PAE) is afhankelijk van de concentratie en de duur van de blootstelling en geldt hoofdzakelijk voor Gram-positieve bacteriën. Het PAE kan tot enkele uren aanhouden en is dus klinisch relevant.

Immuno-modulerende werking

In in vitro en in vivo proeven werd aangetoond dat tilmicosine apoptose van bronchoalveolaire PMN (polymorfonucleaire neutrofiele granulocyten) en reductie van leukotriene B4 synthese in de long induceert, welke bijdragen aan de klinische werkzaamheid van tilmicosine. Tevens bevordert de PMN apoptose de fagocytische inname van PMN’s door macrofagen.

Figuur 1 Cellulaire accumulatie (ratio cellulaire ten opzichte van extracellulaire concentratie) van tilmicosine in alveolaire macrofagen (□) monocyten-macrofagen (+), mammaire epitheliale cellen ( o), en mammaire macrofagen (∆).

In alveolaire macrofagen, welke de fagocytosecellen in de longen zijn, accumuleert tilmicosine tot een buitengewoon niveau. Op vier uur tijd is de verhouding van de concentratie cellulair ten opzichte van de concentratie extracellulair 195.

Deze grote hoeveelheid antibioticum vergroot het vermogen van de fagocyt om de opgenomen bacteriën te vernietigen. De verklaring hiervoor is dat tilmicosine (base) lysosomotroop is en zich concentreert in de lysosomen van de macrofaag omwille van ion trapping. De aanwezigheid van twee aminegroepen in de structuur van tilmicosine zijn verantwoordelijk voor een hogere ionisatiegraad en opstapeling in de lysosomen. Hier onderscheidt tilmicosine zich van de andere macroliden met één aminogroep.

Farmacokinetische eigenschappen

Macroliden zijn lipofiele substanties die een zwak basisch karakter hebben. Daardoor zijn ze zeer instabiel in een zure omgeving en kunnen ze snel door middel van niet-ionische diffusie in weefsels met een lagere pH penetreren. Vooral in de long, lever, gal, nier, milt en het pleuraal en peritoneaal vocht bereiken ze hoge weefselconcentraties. Bovendien vertonen ze een zeer goede intracellulaire penetratie, voornamelijk in macrofagen. Na orale toediening aan kalveren via kunstmelk, wordt tilmicosine geabsorbeerd en gaat het snel van het serum naar zones met een lage pH. Hierdoor ontstaan zeer lage serumconcentraties, maar worden er hoge tilmicosine concentraties gevonden in het longweefsel, al zes uur na het begin van de behandeling. Bij kalveren blijft tilmicosine daar in therapeutische concentraties aanwezig tot 60 uur na de laatste toediening.

In de lever worden macroliden voor ongeveer 50% omgezet in werkzame en onwerkzame metabolieten. Excretie vindt voornamelijk plaats via de gal. Via de nieren wordt 5 – 20% van de toegediende dosis in werkzame vorm uitgescheiden.

Resistentie

Resistentie tegen macroliden kan snel ontstaan en wordt meestal door een plasmide overgedragen. Deze resistentie kan via drie verschillende mechanismen optreden:

  • Het wijzigen van de bindingsplaats op het ribosoom waardoor het macrolide niet meer kan binden op nieuw gevormde ribosomen.
  • De actieve afvoer van macroliden uit de bacteriële cel.
  • Hydrolyse van de lactonenring door esterasen.

Contra-indicaties en bijwerkingen

De veiligheidsmarge bij gebruik van tilmicosine is relatief klein. Overdosering kan leiden tot cardiotoxiciteit met mogelijke sterfte als gevolg. Het molecuul mag parenteraal alleen worden toegediend door de dierenarts.

Tildosin® 250 mg/ml – REG NL 120440

Tilmicosine kan ingezet worden op allerlei manieren. In het gamma van Dopharma hebben we Tildosin® 250 mg/ml, een oplossing voor oraal gebruik voor de doeldieren kalf, varken, kip en kalkoen. De oplossing kan worden gebruikt voor toediening in drinkwater of kalvermelk. Voor kalveren is Tildosin® 250 mg/ml geïndiceerd voor koppelbehandeling van luchtweginfecties geassocieerd met Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Mycoplasma dispar en Mycoplasma bovis.

De dosering voor kalveren is 12,5 mg tilmicosine per kg lichaamsgewicht, twee maal daags, gedurende 3 tot 5 dagen. Dit komt overeen met 1 ml product voor 20 kg lichaamsgewicht tweemaal daags gedurende 3 tot 5 dagen. De opname van gemedicineerde melk is afhankelijk van de klinische conditie van de dieren. Teneinde een juiste dosering te verkrijgen, dient de concentratie van het product in de kalvermelk dienovereenkomstig te worden aangepast. De wachttijd vlees voor kalveren is 42 dagen.

Tildosin® 300mg/ml – REG NL 105239

De injecteerbare vorm van tilmicosine, Tildosin® 300 mg/ml, kan worden ingezet bij runderen en schapen voor de behandeling van luchtwegaandoeningen geassocieerd met Mannheimia haemolytica en Pasteurella multocida. Bij schapen kan tilmicosine ook worden ingezet als behandeling van rotkreupel veroorzaakt door Dichelobacter nodosus en Fusobacterium necrophorum en voor de behandeling van acute mastitis veroorzaakt door Staphylococcus aureus en Mycoplasma agalactiae.

De dosering voor kalveren is 10 mg tilmicosine per kg lichaamsgewicht wat overeenkomt met 1 ml product per 30 kg lichaamsgewicht. De wachttijd voor vlees bedraagt 70 dagen; voor melk 36 dagen.

Omdat het injecteren van tilmicosine niet zonder risico’s is, mag Tildosin uitsluitend door de dierenarts worden toegediend.

Conclusie

Bacteriële longproblemen bij runderen moeten vlug en effectief worden aangepakt zodat blijvende schade aan de longen voorkomen wordt. Naast een aantal preventieve middelen die kunnen worden genomen en is het raadzaam om kalveren te behandelen met een werkzaam antibioticum. Het antibioticum tilmicosine onderscheidt zich van andere moleculen omdat het naast een antibacteriële werking ook immunomodulerende eigenschappen bezit.

Gelieve de SPC te raadplegen voor uitgebreide informatie over onze producten.

Referenties

  1. Alex C. Chin et al. (2000) – Tilmicosin induces apoptosis in bovine peripheral neutrophils in the presence or in the absence of Pasteurella haemolytica and promotes neutrophil phagocytosis by macrophages. – Antimicrobial agents and chemotherapy, Sept. 2000, 2465–2470.
  2. André G. Buret (2010) – Immuno-modulation and anti-inflammatory benefits of antibiotics: The example of tilmicosin – The Canadian journal for Veterinary Research, 2010; 74: 1–10.
  3. R. N. Gourlay (1989) – Effect of a new macrolide antibiotic (tilmicosin) on pneumonia experimentally induced in calves by Mycoplasma bovis and Pasteurella haemolytica – Research in Veterinary Science 1989, 47, 84-89.
  4. Bernard Scorneaux (1999) – Intracellular accumulation, subcellular distribution, and efflux of Tilmicosin in bovine mammary, blood, and lung cells – Journal of Dairy Science, July 1999.
  5. Wilson D. LEE (2004) – Tilmicosin-induced bovine neutrophil apoptosis is cell-specific and downregulates spontaneous LTB4 synthesis without increasing Fas expression – Vet. Res. 35.
  6. Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik 2016.
  7. Giguire – Antimicrobial therapy in veterinary medicine – fourth edition.

De toepassing van Amoxy Active® CTD 697 mg/g in drinkwater

Dopharma onderschrijft de ‘best practice’ gedachten van EPRUMA (European Platform for the Responsible Use of Medicines in Animals) in de ruimste zin van het woord. Centraal in de term best practice staan gezonde dieren en een gezonde veehouderij. Gezonde dieren zijn essentieel voor het waarborgen van dierenwelzijn, humane gezondheid en een optimaal rendement voor de pluimveehouder.
Best practice omvat goede veehouderijpraktijken en goede uitvoering van de diergeneeskunde (GVP). Een onderdeel hiervan is ook de correcte toepassing van diergeneesmiddelen. Bij pluimvee worden behandelingen meestal toegepast via het drinkwater.

Met de introductie van Amoxy Active® CTD 697 mg/g voor toepassing bij kippen, eenden en kalkoenen, wil Dopharma de correcte toediening van diergeneesmiddelen nog eens onder de aandacht brengen. Er zal hierbij natuurlijk speciale aandacht zijn voor het werkzame bestanddeel van Amoxy Active® CTD 697 mg/g, amoxicilline.

Voor de producteigenschappen verwijzen we u naar de productpagina op onze website.

De toepassing van diergeneesmiddelen via het drinkwater

Bij de juiste toepassing van diergeneesmiddelen via het drinkwater zijn een aantal factoren van belang, die allen in dit artikel aan bod komen:

  • dosering;
  • drinkwaterkwaliteit;
  • goede en schone leidingen;
  • kennis over de producteigenschappen van het diergeneesmiddel.

De dosering

Bij het toepassen van drinkwatermedicatie is de dosering een van de belangrijkste factoren voor een goed effect. Een goede drinkwaterdosering wordt bepaald aan de hand van:

  • de dosering in hoeveelheid werkzame stof of product in mg per kg lichaamsgewicht;
  • het lichaamsgewicht van de dieren in de stal;
  • de hoeveelheid drinkwater die per dag wordt opgenomen.

Hierbij kan ervoor gekozen worden de medicatie te verdelen over de gehele dag of gehele lichtperiode, of over een korte periode (zogenaamde pulsdosering).

Bij kuikens neemt het lichaamsgewicht erg snel toe. Daarnaast stijgt het lichaamsgewicht relatief veel harder dan de drinkwateropname, waardoor deze uit elkaar gaan lopen. Om deze reden wijzigt de drinkwaterdosering. De toename van lichaamsgewicht en wateropname worden weergegeven in Figuur 1.

Figuur 1 Verloop van gewicht, voer- en wateropname bij vleeskuikens

Om te illustreren hoe groot het effect van het toenemende lichaamsgewicht is op de drinkwaterdosering per 1000 liter water (eindoplossing), wordt in Figuur 2 een grafiek getoond met de hoeveelheid Amoxy Active® CTD 697 mg/g die toegediend zou moeten worden per 1000 liter water. Hierbij is gerekend met de dosering van 15 mg amoxicillinetrihydraat (19 mg product) per kg lichaamsgewicht per dag.

Figuur 2 Drinkwaterdosering van Amoxy Active® CTD 697 mg/g voor vleeskuikens in gram per 1000 liter water (eindoplossing) of 10 liter water (vooroplossing bij doseerapparaat op 10%)

Als een behandeling met Amoxy Active® CTD 697 mg/g bijvoorbeeld gestart zou worden op dag 20, zou je op de eerste dag van de behandeling een hoeveelheid van 906 gram product per 1000 liter water moeten geven, terwijl deze hoeveelheid op dag 22 al is toegenomen tot 966 gram product per 1000 liter water.

 

Doseringswijzer

Dopharma heeft voor het berekenen van de dosering de doseringswijzer ontwikkeld. Deze is te vinden op de productpagina’s. U kunt hier de dosering berekenen voor vleeskuikens. U kiest het product, de leeftijd van de dieren, het aantal dieren en de gewenste dosering. Vervolgens doet de doseringswijzer een suggestie voor de drinkwater- (of voer)opname gedurende de gehele behandelperiode, die overgenomen of aangepast kan worden.
De doseringswijzer berekent dan de hoeveelheid van het product dat in totaal nodig is, maar ook de gemiddelde hoeveelheid product per dag en per 1000 liter water. Hierbij wordt rekening gehouden met de toename in lichaamsgewicht gedurende de behandeling. De individuele waardes van de berekening worden echter niet weergegeven, alleen het gemiddelde.
In Tabel 1 wordt een overzicht getoond van de dosering per dag en het gemiddelde zoals het wordt weergegeven in de doseringswijzer.

Op dit moment is het nog niet mogelijk om de dosering voor eenden en kalkoenen te berekenen in de doseringswijzer, maar deze functionaliteit zal gedurende de loop van dit jaar worden toegevoegd.

Drinkwaterkwaliteit

De drinkwaterkwaliteit is van groot belang wanneer er gemedicineerd wordt; niet alleen voor de oplosbaarheid, maar ook voor de stabiliteit van het werkzame bestanddeel na oplossen. Daarnaast kan een afwijkende drinkwaterkwaliteit van invloed zijn op de smaak, zeker in combinatie met bepaalde diergeneesmiddelen. De eisen die worden gesteld aan goed drinkwater zijn te vinden op de website van de Gezondheidsdienst voor dieren en worden weergegeven in Tabel 2.

Wanneer gebruik wordt gemaakt van leidingwater, mag men er vanuit gaan dat het drinkwater van voldoende kwaliteit is. Toch wordt geadviseerd om minimaal één keer per jaar water te laten onderzoeken op verschillende punten in de stal. Bij het gebruik van bronwater moet dit regelmatig worden gecontroleerd.
Ook IKB kip en IKB ei stellen eisen aan het drinkwater en de analyse hiervan. De grenswaarden die worden gehanteerd staat in de laatste kolom van Tabel 2.

Bij twijfel over de kwaliteit van het bronwater wordt geadviseerd om gedurende de behandeling tijdelijk gebruik te maken van leidingwater.

Drinkwaterleidingen

Drinkwaterleidingen kunnen uiteraard van verschillende materialen zijn gemaakt. Metalen leidingen kunnen na verloop van tijd corrosie vertonen, wat kan zorgen voor de afzetting van metaalzouten in het water. In delen van de drinkwaterleiding kunnen dan hoge concentraties worden bereikt, wat van invloed kan zijn op de fysische en/of chemische stabiliteit van het diergeneesmiddel.

Reiniging

Naast de kwaliteit van het drinkwatersysteem zelf, is ook het reinigen van de waterleidingen erg belangrijk. De meeste problemen met drinkwatermedicatie worden namelijk veroorzaakt door organische verontreiniging van het drinkwatersysteem.
Elk systeem wordt verontreinigd met micro-organismen zoals bacteriën en schimmels, en stof. In het drinkwatersysteem gaan deze micro-organismen zich vermenigvuldigen, maar de snelheid waarmee dit gebeurd is afhankelijk van de temperatuur, de aanwezige nutriënten, eventuele groei-remmende factoren en de snelheid waarmee het water door de leidingen stroomt. Bestanddelen van aanvullende diervoeders en diergeneesmiddelen kunnen dienen als voedingsbron, maar ook eiwitten die voorkomen in stof zijn een belangrijke nutritionele bron. Groei-remmende factoren zijn bijvoorbeeld reinigingsmiddelen of antibiotica.

Zorg er altijd voor dat de leidingen schoon zijn op het moment dat er gestart wordt met een behandeling en dat ze gereinigd worden aan het eind van de behandeling. Daarnaast verdient het aanbeveling om de emmer met de vooroplossing goed af te dekken met een deksel om te voorkomen dat er stof in de vooroplossing komt.

Biofilm

In sommige gevallen vormen micro-organismen een slijmlaag, waardoor ze goed kunnen hechten aan de leidingen en beschermd worden tegen invloeden van buitenaf. Dit noemen we een biofilm. Bacteriën waarvan bekend is dat ze biofilms kunnen maken zijn onder andere E. coli, Salmonella spp., Campylobacter spp en Pseudomonas aeruginosa. Biofilms worden niet altijd geproduceerd door pathogene bacteriën, maar ook wanneer ze gemaakt worden door een commensaal, kunnen pathogenen hier wel van profiteren.
In drinkwaterleidingen kan biofilm leiden tot verstoppingen van drinknippels of zelfs hele leidingen. In een recente Belgische studie is aangetoond dat in 63% van de monsters die genomen zijn aan de binnenkant van de leidingen op pluimveebedrijven micro-organismen aanwezig zijn in combinatie met nutriënten (eiwitten, koolhydraten of uronzuren), wat indicatief is voor de aanwezigheid van een biofilm.

Producteigenschappen: amoxicilline

Oplosbaarheid

Amoxicillinetrihydraat is een (bijna) wit en geurloos poeder.
De oplosbaarheid in water is het best bij een hoge pH of een lage pH.

De producten van Dopharma met amoxicilline bevatten pH-verhogende stoffen, die zorgen voor een verbetering van de oplosbaarheid. Bij de hoog geconcentreerde Amoxy Active® 697 mg/g en Amoxy Active® CTD 697 mg/g, kan het echter nodig zijn de pH verder te verhogen. Dopharma biedt hiervoor Metasol aan.

Stabiliteit

Er zijn enkele factoren die de stabiliteit van amoxicilline negatief kunnen beïnvloeden.

  • Hitte
    Het gebruik van warm of heet water moet daarom ook worden afgeraden. Als toch wordt gekozen voor het gebruik van warm water i.v.m. de verbeterde oplosbaarheid bij een hogere temperatuur, dan moet het product eerst worden opgelost in een kleine hoeveelheid warm (niet heet) water. Daarna wordt het direct verdund met koud water om de blootstelling aan het warme water zo veel mogelijk te beperken.
  • Een hoge hardheid
    Los amoxicilline bij voorkeur op in zacht water (< 10°dH).
  • De pH
    De stabiliteit van amoxicilline is optimaal bij een pH van 4,5. Bij een pH hoger dan 8 zal de degradatie van amoxicilline versneld optreden.
  • Interacties met metaal
    Contact van penicillineoplossingen met metaal en het gebruik van metalen drinkwatersystemen kunnen de stabiliteit van penicilline negatief beïnvloeden. Om deze reden wordt het gebruik van kunststof waterleidingen en emmers aanbevolen.
    De stabiliteit van amoxicilline bij verschillende hardheden en temperaturen wordt weergegeven in Figuur 3.

Als er degradatie optreedt, zal een oplossing met amoxicilline verkleuren van kleurloos naar bruingeel.
In verband met de mogelijke degradatie van de werkzame stof wordt altijd geadviseerd om een oplossing met amoxicilline nooit langer dan 12 uur te bewaren. Dit is ook opgenomen in de SPC van Amoxy Active® CTD 697 mg/g.

Figuur 3 Stabiliteit van oplossingen met amoxicilline bij verschillende hardheid en temperatuur

Conclusie

Zoals u hierboven kunt lezen, is het belangrijk om te werken met goed drinkwater en goede en schone materialen. Daarnaast is het essentieel om de producteigenschappen in acht te nemen. De belangrijkste adviezen voor het toepassen van amoxicilline in drinkwater zijn door Dopharma samengevat in een oplosbaarheidsflyer.

Referenties

1. Gezondheidsdienst voor dieren – Grenswaarden veedrinkwater. https://www.gddiergezondheid.nl/diergezondheid/management/drinkwater/referentiewaarden%20veedrinkwaterkwaliteit.
2. Maes, S., Vackier, T., Huu, S.N., Heyndrickx, M., Steenackers, H., Sampers, I., Raes, K., Verplaetse, A., de Reu, K. (2019) Occurrence and characterisation of biofilms in drinking water systems of broiler houses.
Dit artikel is verder gebaseerd op laboratoriumonderzoeken uitgevoerd door Dopharma research.

Een vaars met diarree in deze tijd van het jaar: gecheckt op Paramphistomose?

Parasitaire infecties worden beschouwd als een belangrijk en veel voorkomend probleem in relatie tot diergezondheid, met name voor grazende herkauwers. Bij inwendige parasieten denken we als dierenarts dan voornamelijk aan maagdarmwormen, longwormen en leverbot. Aan paramphistomen of pensbotten denken we zelden of nooit. Desondanks komen deze platwormen, die zich nestelen in de pens bij graseters, wereldwijd voor. Waar ze voorheen vooral in tropische en subtropische gebieden voor ziekte bij herkauwers zorgden, lijkt het erop dat besmettingen in West-Europa vaker voorkomen dan we denken. Meningen zijn verdeeld over de invloed van deze parasieten op diergezondheid en technische resultaten.

Paramphistomen

Paramphistomose, een infectie veroorzaakt door een parasiet van het genus Paramphistomum is al sinds jaar en dag bekend. Waar paramphistomose voordien altijd beschreven werd als een ziekte die voornamelijk in tropische gebieden voorkwam, zien we dat de laatste jaren de prevalentie ook stijgt in West-Europa (Huson et al., 2017). Van de verschillende Paramphistomum species wordt Calicophoron daubneyi (vroeger Paramphistomum daubneyi) het meest aangetroffen in Europa. In Frankrijk, Groot-Brittannië, Ierland, België, Portugal en Spanje is er een enorme toename van voorkomen van deze parasiet gezien en wijst men op het belang van eventuele controlemaatregelen (Malrait et al., 2015). Ook in Nederland werd bij het routinematig onderzoek van alle door de GD ontvangen mestmonsters in de periode 2009-2014, een incidentie van 15,8% bij runderen en 8% bij schapen gerapporteerd (H.W. Ploeger, 2017).

Verspreiding door aankoop van besmette dieren over de continenten heen, verbeterde diagnostische methoden zoals mestonderzoek door een gemodificeerde McMastertechniek, klimatologische veranderingen met verhoogde regenval en verhoogde temperaturen, overschakeling naar meer gerichte behandelingen tegen leverbot (en niet effectief tegen pensbot) werden allemaal gesuggereerd als mogelijke redenen voor de stijgende prevalentie. Uit een recent onderzoek op basis van de deep amplicon sequencing methode, uitgevoerd door de universiteit van Edinburgh is gebleken hoe groot de impact van intensieve verplaatsingen van dieren is op de verspreiding van de infectie (Sargison et al., 2019). Op basis van dit resultaat dringt een goede parasietbestrijding zich op, naast natuurlijk preventieve maatregelen zoals bestrijding van de tussengastheer door waterpeilverlaging.

Levenscyclus

De levenscyclus van de pensbot Calicophoron daubneyi vertoont vele gelijkenissen met deze van de leverbot Fasciola hepatica. Naast dezelfde eindgastheer heeft de pensbot ook een indirecte cyclus, waarbij de zoetwaterslak / modderslak Galba Truncatula tussengastheer is (Kaufmann et al., 1996).

Maar er zijn ook duidelijke verschillen tussen de twee trematoden. Na opname van de besmettelijke metacercaria door de eindgastheer komen de geëxcysteerde larven vrij in de lebmaag om dan richting het duodenum te migreren. Daar hechten ze zich vast aan de mucosa waar ze zich verder ontwikkelen gedurende een 3 tot 6-tal weken. Aanwezigheid en migratie in de dunne darm kan aanleiding geven tot het berokkenen van behoorlijk wat schade. Zo kunnen de immature stadia grote stukken intestinale darmwand opnemen en daarbij necrose veroorzaken (Hendrix et al., 2006). Nadat de pensbot volledig is uitgegroeid, migreert de parasiet terug naar de pens en netmaag waar hij zich vasthecht aan de penspapillen. Na enkele weken aanwezig te zijn in de pens en netmaag is de volwassen pensbot in staat om eieren te produceren. Deze komen met de mest op de weide terecht. Alleen in een waterig milieu en als de temperatuur boven de 10 ˚C is komen uit het ei miracidia. In de buitenwereld hebben deze miracidia een maximale levensduur van 24 uur. Gedurende die tijd gaan ze op zoek naar de tussengastheer Galba Truncatula. Na enkele ontwikkelingen in de tussengastheer worden de cercaria uitgescheiden. De vrijgekomen cercaria encysteren al vrij vlug op een voor hen geschikte plaats (zoals gras in de buurt van water) tot metacercaria. Bij een gematigd klimaat kunnen zij tot 6 maanden overleven. De eindgastheer wordt besmet door het opeten van het gras waarop de metacercaria zich bevinden.

Levenscyclus van de pensbot, Calicophoron daubneyi (Huson et al., 2017)

Symptomen

Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen de symptomen veroorzaakt door enerzijds de immature en anderzijds de volwassen stadia in de eindgastheer.

Paramphistomose kan zich op twee manieren manifesteren in het rund:

Acute vorm veroorzaakt door de immature stadia

De migratie van de juveniele pensbotten en de migratie in de mucosa van de dunne darm kunnen verantwoordelijk zijn voor de vernietiging van de spijsverteringsklieren. Al vrij vlug na besmetting met pensbot is er erosie van het darmepitheel met hemorragisch letsel en slijmvliesoedeem te zien. De acute hemorragische enteritis die hieruit ontstaat, kan gepaard gaan met flinke diarree, verminderde eetlust, dehydratatie, gewichtsverlies, anorexie en zelfs sterfte. Herinfectie van dieren gaat dikwijls gepaard met overgevoeligheidsreacties type 1 welke de ernst van symptomen kunnen vergroten.

Chronische vorm veroorzaakt door adulte stadia

Relatief milde manifestaties van volwassen wormen in de pens geven zelden aanleiding tot klinische symptomen.

Massale hoeveelheden pensbotten daarentegen, bij voorkeur gegroepeerd ter hoogte van de penspijlers, kunnen aanleiding geven tot meteorisme, ruminale pensatrofie en oedeemvorming ter hoogte van de mucosaplooien van de pens. Dit kan gepaard gaan met slappere mest en verminderde eetlust.

Histopathologisch onderzoek op besmette koeien heeft aangetoond dat er een correlatie bestaat tussen de hoeveelheid pensbotten en pensbeschadigingen zoals hyperkeratose en infiltratie van ontstekingscellen (Fuertes et al., 2015). Of echter de aanwezigheid van pensbotten een significant effect heeft op gezondheid, groei en prestatie van de eindgastheer is maar de vraag. Daarentegen werd dan weer in een studie op slachthuisniveau een duidelijke negatieve associatie aangetoond tussen een pensbotinfectie en het karkasgewicht en de vetbedekking van het dier (Bellet et al., 2016).

Immuniteitsopbouw

De meeste parasieten induceren een bepaalde graad van immuniteit bij hun eindgastheer, waardoor er een evenwicht ontstaat tussen de parasitaire populatie en de gastheer. Of dit fenomeen ook geldt voor infestaties met trematoden is nog niet honderd procent duidelijk. Volgens Chauvin et al, 2012 is dit voor pensbot niet helemaal het geval. Ook Ferreras et al 2014 suggereert dat herhaalde blootstelling aan pensbotten geen bescherming biedt tegen herinfectie. Zo kunnen herhaaldelijke zware infecties met pensbotten leiden tot accumulatie van het aantal pensbotten.

In haar onderzoek daarentegen geeft Knubben-Schweizer aan dat opeenvolgende kleine infecties bij oudere dieren een gedeeltelijke immuniteit opleveren.

Diagnose

Klinische symptomen zijn meestal niet erg specifiek en zullen dus geen duidelijke diagnose kunnen geven.

Als in de anamnese gesproken wordt over dieren uit vaak overstroomde graasgebieden met ernstige diarree, dan moet bij de diagnose zeker rekening gehouden worden met een eventuele infectie met pensbot.

Mestonderzoek

De aanwezigheid van volwassen wormen (eierproducerende stadium) kan tot op heden alleen door mestonderzoek aangetoond worden.

Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen kwalitatief en kwantitatief fecesonderzoek. Bij routineonderzoeken is kwalitatief onderzoek meestal voldoende. Hierbij wordt nagegaan of een dier al dan niet besmet is.

Om een goed beeld te verkrijgen van de infectiegraad kan men beter een kwantitatieve bepaling doen. Hierbij kan onder meer het aantal eieren per gram feces (= EPG) worden bepaald (Vercruysse, 1992). Eén van de kwantitatieve methoden die gebruikt wordt om de EPG te bepalen van verschillende soorten parasieten is de McMastermethode. Deze methode maakt hiervoor gebruik van een telkamer. Vermits de eieren van treamatoden vrij zwaar zijn moet er gebruik gemaakt worden van flotatievloeistoffen met een soortelijk gewicht boven 1,35.

Rieu et al. (2007) onderzochten de mate van betrouwbaarheid van mestonderzoek bij pensbot. Er werd een significante relatie tussen EPG-tellingen en de ernst de van infectie gevonden. Het vinden van meer dan 100 eieren per gram mest gaf een indicatie dat er zich meer dan 100 adulte paramphistomen in de pens of netmaag bevonden.

In de masterproef van Karen Malrait aan de UGent werd een cut-off waarde van 200 EPG gebruikt om een zware infectie (met meer dan 201 volwassen pensbotten in de pens) te onderscheiden van lichtere infecties. De hoeveelheid eieren in de feces zegt echter niets over de pathogeniteit van de infectie vermits symptomen voornamelijk door de immature stadia worden veroorzaakt.

Bij immature stadia kan mestonderzoek aanleiding geven tot een vals negatief resultaat. Immature stadia scheiden immers nog geen eieren uit. Wat wel kan voorkomen is dat bij erg geïnfecteerde dieren rode immature pensbotten in mest te vinden zijn.

Necroscopie

Necroscopie op dode dieren kan aardig wat informatie opleveren.

Bij de acute vorm van de infectie onthult het openen van de darm de aanwezigheid van rode immature pensbotten van één tot twee millimeter afhankelijk van hun stadium van ontwikkeling, kleine oppervlakkige zweertjes en oedeem van de mucosa.

Bij de chronische vorm zie je bij het openen van de pens de volwassen parasieten aan de wand hangen.

Er zijn volop ontwikkelingen aan de gang van onderzoeken naar serologische en moleculaire technieken, die mogelijk in de toekomst kunnen leiden tot verbeterde diagnostiek.

Behandeling

Net als bij een leverbotinfectie berust de bestrijding op twee pijlers.

Preventie

Een doordacht weidebeheerplan waarmee ervoor gezorgd wordt dat koeien niet in drassige gebieden kunnen vertoeven is één van de belangrijkste dingen die uitgevoerd kunnen worden. Ook jonge gevoelige dieren niet laten grazen met oudere dieren of jonge dieren niet laten grazen in de meest gevaarlijke periode van het weideseizoen kunnen ervoor zorgen dat infectiedruk een stuk daalt. Ook de overlevingskansen van de zoetwater slak drastisch naar beneden brengen door een goede drainage van weiden met hoog waterpeil helpen al een stuk in het verminderen van pensbotinfecties.

Met de informatie over de invloed van het massaal verplaatsen van besmette dieren op de verspreiding van Calicophoron in UK en Ierland (uit de proef uitgevoerd onder leiding van universiteit van Edinburgh) is het voor de hand liggend dat het ook verstandig is om besmette dieren te behandelen. Kennis van de infectiestatus van nieuw aangekochte dieren is daarom ook zeker van belang.

Maar wat te doen met geïnfecteerde dieren?

In Europa zijn er momenteel géén anthelmintica geregistreerd voor de behandeling van pensbotinfecties.

In vele in vitro en in vivo studies werd gekeken naar de effectiviteit van verschillende ontwormingsmiddelen tegen pensbot. Er zijn geen algemeen geaccepteerde criteria vastgelegd om succesvolle behandeling met flukiciden te beoordelen bij de behandeling van trematodeninfecties. Daarom wordt zoals bij de behandeling van nematodeninfecties ook gekeken naar de vermindering van het aantal aanwezige eieren in de feces.

In een onderzoek in 2013 hebben Arias et al. gekeken naar de effectiviteit van albendazole, netobimin, closantel en oxyclozanide als behandeling van de pensbot Calicophoron daubneyi in natuurlijk geïnfecteerde koeien. Oxyclozanide en closantel, beide oraal toegediend, worden in deze studie als effectief bestempeld.

In de literatuur wordt oxyclozanide, geregistreerd voor de behandeling van leverbot, geadviseerd als “de” molecule ter behandeling van mature pensbot. De gebruikte dosering van oxyclozanide bij pensbotinfecties is hoger dan de geregistreerde dosering bij leverbotinfecties. Rolfe & Boray (1987) en Alzieu et al. (1999) onderzochten het effect van verschillende doseringen oxyclozanide op mature en immature pensbotten.

 

Oxyclozanide Dosering (mg/kg) Aantal toedieningen % Effectiviteit op immature stadia % Effectiviteit op volwassen stadia
10.2 mg/kg met stop dose 1 77.5 % Alzieu et al (1999)
10.2 mg/kg zonder stop dose 1 94 % Alzieu et al (1999)

Mage et Reynal (1990)

18.7 mg/kg 2 x met 3 dagen interval 99.5 % Alzieu et al (1999)
15 mg/kg 1 85 % 87,5–100 % Dorchies (2000)
18,7 mg/kg 1 61 – 96,1 % 56,5–98,1 % Rolfe et Boray (1987)
18,7 mg/kg 2 x (3 dagen interval) 99,90 % 99,9–100 % Rolfe et Boray (1987)

 

De hoge dosering van 18,7 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal met drie dagen interval geeft een goede effectiviteit tegen zowel mature als immature stadia. Bij zulke hoge doseringen worden wel nevenreacties als diarree en lusteloosheid gemeld bij behandelde dieren. Deze verdwijnen 24-48 u na de behandeling. Uit angst voor de hierboven vermelde neveneffecten wordt er in het veld meestal gewerkt met een dosering van 10 mg/ kg lichaamsgewicht (zonder stop dose) tweemaal met drie dagen tussen en dit met goed resultaat.

Aangezien pensbotinfectie geen indicatie is van de oxyclozanide bevattende diergeneesmiddelen, kan de behandeling van paramphistomose met deze werkzame stof enkel gebeuren door toepassing van de cascade. Bij gebruik van hogere doseringen dan vermeld in de bijsluiter dient de dierenarts een wachttijd voor te schrijven die voldoende lang is om te garanderen dat de producten afkomstig van het dier geen ongewenste residuen bevatten.

Conclusie

Alhoewel een pensbotinfectie in de literatuur veelvuldig besproken wordt, zien we in het veld dat het voorkomen van pensbot wel wordt gediagnosticeerd maar dat een infectie met ernstige klinische verschijnselen bij koeien maar sporadisch voorkomt. Een recent onderzoek heeft aangetoond dat naast veranderende weersomstandigheden vooral de massale verplaatsing van positieve dieren de oorzaak is van de verhoogde prevalentie van de laatste jaren. Behandelen met een ontwormingsmiddel is alleen aan te raden wanneer daar op basis van het mestonderzoek aanleiding voor is. Onnodige behandelingen werken resistentie in de hand. Tot op heden is er nog geen product geregistreerd voor de behandeling van paramphistomum. Oxyclozanide is in de literatuur beschreven als effectief.

Referenties

  1. M. Huson et al., Paramphistomosis of ruminants: An emerging parasitic disease in Europe. Trends in parasitology, 2017, volume 33, No 11.
  2. Malrait et al., Novel insights into the pathogenic importance, diagnosis and treatment of the rumen fluke in cattle. Veterinary parasitology, 2015, pages 134–139.
  3. W. Ploeger et al., Presence and species identity of rumen fluke in cattle and sheep in the Netherlands. Veterinary pathology 243 (2017).
  4. Sargison et al., A high throughtput deep amplicon sequencing method to show the emergence and spread of Calicophoron daubneyi rumen fluke infection in United Kingdom cattle herds. Veterinary parasitology, 2019, pages 9-15.
  5. Kaufmann et al., Parasitic infections of domestic animals, A diagnostic manual. Birkhäuse verlag, Basel 423 pp.
  6. Hendrix et al., Diagnostic parasitology for veterinarian technicians. Mosby Elsevier, Missouri, 2006, p 107.
  7. Huson et al., Paramphistomum of ruminants: an emerging parasitic disease in Europe. Trends in Parasitology, 2017, Vol. 33, N˚
  8. Devos et al., Paramphistomosis in sheep. Revue de médecine vétérinaire, 2013 164 (11): 528-535.
  9. Bellet et al., Ostertagia spp., rumen fluke and liver fluke single and poly-infections in cattle: An abbatoir study of prevalence and production impacts in England and Wales. Preventive veterinary medicine, 2016, volume 132 pages 98-106.
  10. Chauvin, Trématodoses des ruminants. Le point vétérinaire, Parasitologie interne des ruminants, 2012, Vol 43, p 62-67.
  11. Ferreras et al., Calicophoron daubneyi in slaughtered cattle in Castilla y Léon. Veterinary Parasitology, 2014, Vol 199, p 268-271
  12. Knubben-Schweizer et al., Ein update zu pansenegeln in Deutshland, Hannover
  13. Fuertes et al., Pathological changes in cattle naturally infected by Calicophoron daubneyi adult flukes. Veterinary parasitology, 2015, volume 209 pages 188-196.
  14. Vercruysse, Parasitaire ziekten bij huisdieren. Deel I – Algemene inleiding. Cursus faculteit diergeneeskunde, 1992, page 10-13.
  15. Rieu et al., Reliability of coprological diagnosis of Paramphistomum spp. infections in cows. Veterinary parasitology, 2007, volume 146 pages 249-253.
  16. S. Arias et al., The efficacy of four anthelmintics against Calicophoron daubneyi in naturally infected cattle. Veterinary parasitology, 2013, volume 197 pages 126–129.
  17. Alzieu et al., Essai de traitement de la paramphistomose bovine par l’oxyclosanide. Rev.Méd.Vét., 1999, 150 (8-9), 715-718.
  18. Mage et al., Les paramphistomides; essai d’activité de quelques anthelminthiques. Bull. G.T.V., 1990, n˚4, 9-11.
  19. Dorchies et al., La paramphistomose bovine : une pathologie d’actualité. In : Comptes rendus du Congrès de la société française de buiatrie Paris, 15-17 novembre 2000, 132-142.
  20. Rolfe et al., Chemotherapy of paramphistomosis in cattle. Aust. Vet. J., 1987, 64, 328-332.

Wachttijd, een richtlijn

Eerste publicatie: december 2013. Update maart 2023

Voor alle diergeneesmiddelen die geregistreerd zijn voor voedselproducerende diersoorten is een wachttijd bepaald. Deze wachttijd moet echter gezien worden als advies. In dit artikel leest u wat de wachttijd is en waardoor deze kan worden beïnvloed. Ook geven we enkele praktijkvoorbeelden.

Wat is een wachttijd?

Een wachttijd is de periode die na de laatste toepassing van een diergeneesmiddel ten minste moet verstrijken alvorens tot productie van levensmiddelen, afkomstig van dat dier, kan worden overgegaan. Dit heeft als doel te waarborgen dat de betreffende levensmiddelen geen residuen bevatten in grotere hoeveelheden dan de MRL (Maximale Residu Limiet). De MRL is door de EU bepaald op basis van de ADI (Acceptable Daily Intake). Als een middel op de markt komt heeft het een ADI. Deze is wereldwijd bepaald. Vervolgens wordt dan met behulp van een vooropgesteld standaard dieet bepaald wat een mens per dag maximaal mag innemen van het middel zonder dat dit een significant risico vormt voor de gezondheid: de MRL.

Voor het bepalen van de wachttijd gaat we uit van de normale gebruiksvoorwaarden bij gezonde dieren. Deze staat vermeld in de SPC. Een middel met dezelfde naam kan in andere Europese landen uitgegeven worden onder dezelfde merknaam, maar wel een andere wachttijd hebben. SPC lezen is dus belangrijk! De vastgestelde wachttijd is een minimáál te hanteren wachttijd. In specifieke situaties kan de behandelend dierenarts het noodzakelijk achten om een langere wachttijd aan te houden.

Welke factoren beïnvloeden deze wachttijd?

Er zijn verschillende factoren die van invloed kunnen zijn op de wachttijd.

  1. Ziekteverschijnselen
    Afhankelijk van het eliminatiemechanisme van een diergeneesmiddel kunnen verschillende aandoeningen een tragere eliminatie van diergeneesmiddelen tot gevolg hebben. Dit kan bijvoorbeeld optreden in het geval van lever- en/of nierfalen.
  2. Combinaties met andere diergeneesmiddelen
    De farmacokinetiek van een middel kan beïnvloed worden door andere diergeneesmiddelen welke voor, tegelijkertijd met, of na een behandeling toegediend worden. Met name wanneer twee middelen via dezelfde route gemetaboliseerd of uitgescheiden worden, kan dit leiden tot een vertraagde eliminatie.
  3. Herhaling van de behandeling
    Als een behandeling direct of na een korte tijd herhaald wordt, kan dit resulteren in stapeling van de werkzame stof in het lichaam.
  4. Het aanzuren van gemedicineerde oplossingen
    Dit kan de biologische beschikbaarheid van het diergeneesmiddel vergroten en daarmee ook de wachttijd verlengen. Alleen voor diergeneesmiddelen die van oorsprong pH verlagende stoffen zoals citroenzuur bevatten is dit berekend in de wachttijd van het geneesmiddel.
  5. Vervuiling van het drinkwatersysteem
    Vervuiling kan een mogelijke oorzaak zijn voor het achterblijven van residuen van een diergeneesmiddel in de waterleidingen. Het gebruik van zuren na een behandelperiode, kan er dan aan bijdragen dat residuen van deze diergeneesmiddelen weer in oplossing komen. Hierdoor kunnen dieren ook na het stoppen van de behandeling nog blootgesteld worden aan het diergeneesmiddel.
  6. Niet volledig leeg maken voorraadvat
    Als u een voorraadvat gebruikt, is het belangrijk deze aan het einde van de behandeling helemaal leeg te maken. Zo voorkomt u doorverdunning van de oplossing.

Cascade & off-label gebruik

Indien er sprake is van onaanvaardbaar leiden én er geen geregistreerd middel voorhanden is voor de indicatie en de betreffende diersoort, is het toegestaan een middel toe te passen volgens de cascade.

Als u een diergeneesmiddel toegepast bij een andere diersoort of voor een andere indicatie dan in de registratie vermeld staat, is in de Europese verordening 2019/6 vastgelegd welke wachttijden minimaal aangehouden moeten worden voor dierlijke producten.

Staat er in de SPC van het middel een wachttijd voor de doeldiersoort: dan dient deze wachttijd aangehouden te worden. Is dit niet het geval, dan moet tenminste een wachttijd aangehouden worden van 1,5x  de langstgenoemde wachttijd in de SPC. De diersoort is dan niet van belang. Dit geldt zowel voor vlees, melk als eieren. Als het middel niet geregistreerd is voor gebruik in voedselproducerende dieren, houdt dan minimaal 28 dagen aan voor vlees, 7 dagen voor melk en 10 dagen voor eieren. Indien de wachttijd op de SPC nul dagen is, dient u 1 dag aan te houden voor vlees en melk.

Het off-label gebruik van diergeneesmiddelen (anders dan gebruik via de “cascade”) is in principe verboden. Wettelijk is het dus niet toegestaan om een diergeneesmiddel in een andere dosering of via een andere toedieningsweg toe te dienen. Is het, in het kader van Goede Veterinaire Praktijk, toch noodzakelijk van de bijsluiter af te wijken dan kan het verstandig zijn om hierbij ook een aangepaste wachttermijn te adviseren. Deze aangepaste wachttijd is ideaal gezien onderbouwd door bijvoorbeeld bestaande wetenschappelijke literatuur. Het is dus altijd mogelijk om als dierenarts ervoor te kiezen de wachttijd te verlengen op basis van wetenschappelijke onderbouwing.

Voor meer informatie over de wetgeving omtrent cascade (ook paarden en vissen), lees ook: Diergeneesmiddelengebruik via de cascade 2022 – Dopharma.

Enkele praktijkvoorbeelden

Aanzuren van drinkwater

Zuren worden vaak gebruikt in combinatie met doxycyclinepreparaten om de oplosbaarheid te verbeteren. Doxylin® 50% WSP bevat reeds citroenzuur. Het toevoegen van extra zuur aan dit product is onder normale omstandigheden dan ook niet nodig. Aan doxycyclineproducten die geen citroenzuur bevatten wordt vaak wel een zuur toegevoegd. Zuren worden echter ook afzonderlijk van antibiotica gebruikt. Het toedienen van het zwakke zuur vitamine C, aan het einde van de mestronde, bij pluimvee is daar een bekend voorbeeld van.

Zowel het toevoegen van zuren aan de vooroplossing als het gebruik van zuren afzonderlijk van een diergeneesmiddel kan de wachttermijn beïnvloeden. Tijdens de wachttermijnberekening is er geen rekening gehouden met het aanzuren van de vooroplossing. Indien na een behandeling residuen van doxycycline in de waterleidingen zijn achtergebleven, is het mogelijk dat door gebruik van zuren later in de ronde deze neergeslagen residuen weer in oplossing komen en de dieren zodoende opnieuw aan doxycycline worden blootgesteld. Dit geldt niet alleen voor citroenzuur, maar mogelijk ook voor andere producten met een lage pH zoals vitamine C.

Behandeling met een antibioticum binnen de wachttijd van een eerder ingestelde antibioticum therapie

Regelmatig komt het voor dat een behandeling met antibiotica is ingesteld alvorens de uitslag van het antibiogram binnen is. Niet altijd kan namelijk gewacht worden met het instellen van een therapie om onaanvaardbaar leiden bij dieren te voorkomen. Wanneer bij de uitslag van het antibiogram blijkt dat de pathogeen verminderd gevoelig (resistent of intermediair) is voor de ingestelde behandeling kan gekozen worden om met een ander antibioticum te gaan behandelen waarvoor de pathogeen wel gevoelig is. Echter de wachttijd van de eerste behandeling is dan in de meeste gevallen nog niet verstreken. Dat kan ervoor zorgen dat de beide middelen elkaars eliminatie of metabolisatie beïnvloeden doordat ze bijvoorbeeld beide door de lever gemetaboliseerd of door de nieren uitgescheiden worden. Maar hoe moet je hiermee omgaan bij het bepalen van de wachttijd? Met hoeveel dagen moet de wachttijd dan verlengd worden?

Het inschatten van de juiste wachttijd is lastig. Onderzoeken naar de wachttijd van medicijnen voor de registratie van een middel worden gedaan in gezonde dieren, die niet eerder zijn behandeld met een ander middel. Gegevens over de invloed van het ene middel op het ander zijn er dus vaak niet.

Om in te schatten of het in zo’n geval noodzakelijk kan zijn om een langere wachttijd te adviseren kan men naar de farmacokinetische eigenschappen van beide middelen kijken. Denk hierbij vooral aan opstapeling in weefsels, metabolisatie en eliminatie. Als beide middelen bijvoorbeeld op dezelfde manier worden geëlimineerd dan kan de snelheid daarvan mogelijk beïnvloed worden en het adviseren van een langere wachttijd verstandig zijn. Middelen worden in ieder geval langzamer uitgescheiden in het geval van combinatietherapie of toepassing in ernstig zieke dieren. Bij een patiënt waarbij een therapie wordt ingesteld binnen de wachttijd van de vorige therapie wordt de wachttijd indien mogelijk bepaald op basis van eventueel bekende effecten op (verlengen van) wachttermijnen bij het voorgeschreven gecombineerde gebruik. Indien er geen bekende effecten zijn, is de langste wachttijd van de twee middelen in ieder geval bepalend en kan het verstandig zijn die te verlengen.

Referenties

  1. Huyghebaert, A. (2006), Advies 42-2006 (Wetenschappelijk Comité van het Federaal Agentschap voor de Veiligheid van de Voedselketen, Brussel).
  2. Nederlandse wetgeving: Wet dieren, Besluit diergeneesmiddelen en Regeling diergeneesmiddelen.
  3. Verordening (EU) 2019/6 (Verordening diergeneesmiddelen; artikelen 105 en 112 t/m 115)
  4. Richtlijn toepassing antimicrobiële middelen (2015), KNMvD, p.21

Coccidiose bij varkens

Update maart 2023

Coccidiose is een belangrijke aandoening bij biggen. Het veroorzaakt niet alleen diarree, maar ook economische schade. In dit artikel kunt u meer lezen over de aandoening, de risicofactoren, de prevalentie, preventie en behandeling.

Etiologie

Coccidiose bij varkens wordt over het algemeen veroorzaakt door Isospora suis. Eimeria soorten komen ook bij varkens voor, maar zijn zelden of nooit pathologisch [1, 2].

Isospora suis heeft een prepatentperiode van 4 – 7 dagen [3, 4]. De uitscheiding van oöcysten piekt op dag 9 en dag 16 door de ontwikkeling van eerste en tweede generatie merozoieten [4].

Prevalentie

Coccidiose is een veelvoorkomende aandoening bij varkens. Er zijn meerdere studies waarin de prevalenties van verschillende landen zijn onderzocht. Deze zijn samengevat in onderstaande tabel. Meyer et al vonden op Duitse bedrijven een hogere prevalentie in de zomer en herfst (66,3% en 61,0%) dan in het voorjaar en de winter (47,7% en 37,9%). De hoge prevalentie in de zomer wordt mogelijk verklaard door een versnelde sporulatie van de oöcysten door de hogere omgevingstemperaturen in de stal [5].

Tabel 1 Overzicht van prevalenties van coccidiose bij varkens

Land Jaar monstername Leeftijd biggen Bedrijfsprevalentie Toomprevalentie Ref
Nederland 1989-1990 1-4 weken 68% 53% [6]
Duitsland 19991 2, 3, 4 weken 100% 29,6% [5]
België 2000 10-18 dagen 80% 33% [7]
Tsjechië 2002-2004 2-7 dagen 100% 24,8%2 [8]
Polen3 2003-2004 5-28 dagen 82,5% 31,7% [9]
België 2004 10-18 dagen 83%4 40%4 [10]
België 2006-2007 10-18 dagen 69% 37% [7]
Polen2 2003-2009 2-3 weken 91,1% 33,3% [11]

1 Jaar van publicatie; jaar van monstername is niet vermeld.
2 Prevalentie van mestmonsters (i.p.v. tomen).
3 Alleen bedrijven met >100 zeugen zijn meegenomen in dit overzicht.
4 Alleen bedrijven met een ziektegeschiedenis passend bij coccidiose zijn onderzocht.

Vaak komt coccidiose per toom voor. In een Canadese studie is aangetoond dat de meeste tomen positief (69%) of negatief (21%) waren, slechts bij een klein deel (10%) kwamen zowel positieve als negatieve biggen voor [12].

Risicofactoren

In een Griekse studie is gekeken naar de risicofactoren die gecorreleerd zijn aan een verhoogde kans op oöcystuitscheiding. In de volgende tabel worden deze factoren met hun Odds Ratio’s (OR) weergegeven. Uit deze tabel blijkt bijvoorbeeld dat bedrijven waar geen toltrazuril werd gebruikt een 3,7 keer grotere kans hadden op uitscheiding van oöcysten [13]. Uit een Belgische studie bleek tevens dat het aantal besmette tomen afnam wanneer het aantal dagen dat de kraamstal leeg stond toenam [10].

Tabel 2 Overzicht van risicofactoren gerelateerd aan de uitscheiding van oöcysten [13]

Factor Parameter OR P
Gebruik van toltrazuril Ja 1 0,005
Nee 3,7
Schoonmaken hele kraamstal in één keer Ja 1 0,045
Nee 3
Biggen overleggen na dag één Ja 1
Nee 4,2 0,039
Vloer in kraamstal Plastic 1
Metaal 2,8 0,022
Aantal hokken per kraamafdeling > 14 1
≤ 14 3,7 0,001
Aantal medewerkers in kraamafdelingen > 2 1
≤ 2 2,7 0,015

Economisch belang

Coccidiose bij varkens is een economisch belangrijke aandoening. Het lichaamsgewicht op acht weken leeftijd is 1,4 kg lager bij dieren die voor het spenen geïnfecteerd waren met Isospora suis [12]. Economische schade treedt niet alleen op bij biggen met klinische symptomen, maar zeker ook bij biggen met subklinische coccidiose. Darmschade treedt al op voordat er eventueel verschijnselen zichtbaar worden. Deze darmschade wordt dus al in de prepatentperiode gezien [14].

 

Figuur 1 Voorspelde groei van biggen uit tomen die wel (rood) en niet (blauw) geïnfecteerd waren met Isospora suis. (Aliaga-Leyton et al., 2011)

Leeftijdsresistentie

Coccidiose is een aandoening die voorkomt bij jonge biggen. Uit een Canadese studie bleek dat er na dag 40 geen oöcysten meer werden gevonden [12]. Uit de studie van Hamadjova et al bleek dat de hoogste prevalentie werd gevonden op dag 13 (46,3%) en 14 (38,8%) [8]. In een Duitse studie werd de hoogste prevalentie gevonden in week 3 en 4 [5]. Voor de mate waarin oöcysten werden uitgescheiden bleek de leeftijd belangrijker dan de infectiedruk. De hoogste uitscheiding werd gezien als biggen al op dag één werden geïnfecteerd [15]. De leeftijdsresistentie lijkt gebaseerd te zijn op de cellulaire immuunreactie die in de eerste 3- 5 weken nog niet volledig ontwikkeld is [4], hoewel zowel de specifieke als niet-specifieke immuunreacties van belang zijn bij een coccidioseinfectie [16].

Verschijnselen

Problemen ten gevolge van coccidiose worden doorgaans 1- 2 weken na de geboorte gezien [6]. Coccidiose veroorzaakt een fibrineuze enteritis, voornamelijk in het middelste en laatste deel van het jejunum [14]. Klinisch wordt een coccidiose-infectie gekarakteriseerd door een pasteuze tot waterige diarree met een gelige tot grijze kleur [2, 5]. Andere mogelijke gevolgen zijn een groeiachterstand en een mortaliteit die kan oplopen tot 20% [2].

Het pathologische beeld wordt gekarakteriseerd door verdikking van de wand van het jejunum en ileum, soms met necrose van de mucosa. Ook kunnen bloedingen en fibrinonecrotische laesies gevonden worden. Oöcysten kunnen histologisch worden aangetoond. Met histologie kan ook een villusatrofie aangetoond worden [2].

De primaire darmschade door coccidiose vergroot het risico op secundaire bacteriële infecties [14]. Een infectie met zowel Isospora suis als Clostridium perfringens zorgde voor een interactie tussen deze pathogenen die leidde tot meer verschijnselen, een hogere mortaliteit en meer Clostridium perfringenstype A [17].

De diagnose wordt doorgaans gesteld aan de hand van het klinische beeld, pathologie of eventueel het aantonen van oöcysten in de feces. Het aantal oöcysten in de feces is echter niet altijd hoog bij biggen met diarree[2].

Preventie & Behandeling

Omdat bij coccidiose de meeste darmschade al ontstaat voordat er verschijnselen worden gezien, worden meestal alle biggen behandeld ter voorkoming van problemen [4, 14]. Deze behandeling zorgt niet alleen voor een daling van oöcysten en verbetering van de consistentie van de feces [4, 17, 18], maar heeft ook een positieve invloed op de groei en voederconversie op de lange termijn [18]. Als er preventief gebruik wordt gemaakt van toltrazuril kan de verbeterde integriteit van de darmmucosa ook zorgen voor een lager antibioticumgebruik [19].

Toltrazuril

Toltrazuril is een triazinonderivaat. Het werkingsmechanisme is niet volledig duidelijk, maar toltrazuril zorgt voor zwelling van het endoplasmatisch reticulum en Golgi apparaat, abnormaliteiten in de peri-nucleaire ruimte en verstoring van de celdeling. Daarnaast zorgt het voor een daling van de respiratoire enzymen van coccidia. In macrogameten voorkomt het de vorming van ‘wall-forming bodies’, die verantwoordelijk zijn voor bescherming van de celwand [20]. Toltrazuril is werkzaam tegen alle intracellulaire ontwikkelingsstadia van coccidia van de merogonie (aseksuele vermenigvuldiging) en gametogonie (seksuele vermenigvuldiging). Omdat alle stadia worden vernietigd, wordt er gesproken van een coccidiocide effect [21]. Tijdens een behandeling met toltrazuril blijven de beschadigde stadia van Isospora suis aanwezig in de gastheercel, waar ze herkend kunnen worden door het immuunsysteem. Het gebruik van toltrazuril belemmert de opbouw van immuniteit dus niet [22].

Een behandeling met toltrazuril in Belgische koppels waar Isospora suis was aangetoond, maar geen verschijnselen voorkwamen, zorgde voor een verbetering van de groei. De return on investment voor deze behandeling was €0,20 per big [23]. In een Italiaanse studie werd zelfs een return on investment van €0,92 per big gevonden [24]. Het gebruik van toltrazuril leidde niet alleen tot een lagere oöcystenuitscheiding en een betere groei op de korte termijn, maar ook tot een hoger lichaamsgewicht op het moment van slachten [25].

Bij biggen bleek toltrazuril economisch de beste keuze voor profylaxe van Isospora suis infecties. Bij biggen die hiermee werden behandeld, was de concentratie oöcysten in de feces namelijk lager en de groei beter dan bij biggen behandeld met een combinatie van sulfamethazine en trimethoprim [24]. Ook in andere studies bleek toltrazuril superieur aan sulfadimidine. Zo waren de biggen die toltrazuril kregen de enige biggen die geen diarree ontwikkelden. Ook werden er minder oöcysten aangetoond, was de gewichtstoename groter en was er minder atrofie van de darmvilli [26, 27]. In een andere studie werd aangetoond dat sulfonamiden herhaaldelijk toegediend moesten worden bij varkens i.v.m. de korte halfwaardetijd, waardoor een praktische profylaxe hiermee niet bereikt kon worden [28]. Ook wanneer toltrazuril vergeleken werd met diclazuril bleek toltrazuril effectiever in het voorkomen van verschijnselen, zorgde het voor een lagere oöcystenuitscheiding, een hoger lichaamsgewicht en langere darmvilli [27].

Reiniging

Een andere belangrijke preventieve maatregel is het reinigen van de hokken; de parasieten worden namelijk vermoedelijk van de ene op de andere toom overgedragen via oöcysten in de kraamhokken [6]. Door de korte prepatentperiode en de hoge temperatuur in de kraamhokken kunnen de oöcysten zich snel ontwikkelen [5]. Bovendien kunnen de oöcysten langer dan 10 maanden infectieus blijven [2]. Reiniging van de hokken met stoom lijkt de beste methode [6], maar volledige eradicatie van oöcysten is onmogelijk [29]. Hoewel zeugen incidenteel ook lage aantallen oöcysten kunnen uitscheiden, lijkt dit niet de belangrijkste transmissieroute [6, 9].

Alternatieven

In de afgelopen jaren is er voor pluimvee veel informatie verschenen over het gebruik van etherische oliën, plantenextracten en gisten. Hierover kunt u meer lezen in het artikel over pluimvee. Over de inzet van deze of vergelijkbare producten is bij varkens echter nauwelijks informatie te vinden.

Dopharma-producten

Dopharma heeft één product in het assortiment voor de preventie van klinische symptomen veroorzaakt door coccidiose: Dozuril® 50 mg/ml. Dit product kan ingezet worden bij biggen op een leeftijd van 3-5 dagen. De werkzame stof in Dozuril® 50 mg/ml is toltrazuril.

Referenties

  1. Bouwkamp, F.T., Wormen en coccidiën bij het varken; Voorkomen, behandeling en preventie. Dier en Arts, 1988(aug/sep 1988): p. 205-212.
  2. Taylor, D.J., Coccidiosis in piglets, in Pig diseases, D.J. Taylor, Editor. 2006: Suffolk. p. 276-279.
  3. Deniz, A. and V. Hamaekers. Impact of piglet coccidiosis on the gut health and economic benefits of the prevention with toltrazuril. in IPVS Congress, 21th edition. 2010. Vancouver, Canada: IPVS/IVIS.
  4. Schlepers, M., Isospora suis – Haemotological parameters and antibody-development during porcine coccidiosis in suckling piglets. 2009, Veterinärmedizinische Universität Wien, Utrecht University.
  5. Meyer, C., A. Joachim, and A. Daugschies, Occurrence of Isospora suis in larger piglet production units and on specialized piglet rearing farms. Vet Parasitol, 1999. 82(4): p. 277-84.
  6. Eysker, M., et al., The prevalence of Isospora suis and Strongyloides ransomi in suckling piglets in The Netherlands. Vet Q, 1994. 16(4): p. 203-5.
  7. Lailat, M., et al. Prevalence of Isospora suis in the South of Belgium. in IPVS Congress, 21th edition. 2010. Vancouver, Canada.
  8. Hamadejova, K. and J. Vitovec, Occurence of the coccidium Isospora suis in piglets. Vet mec -Czech, 2005. 50(4): p. 159-163.
  9. Karamon, J., I. Ziomko, and T. Cencek, Prevalence of Isospora suis and Eimeria spp. in suckling piglets and sows in Poland. Vet Parasitol, 2007. 147(1-2): p. 171-5.
  10. Heylen, P., et al., Bevestiging van de ziektegeschiedenis van isosporose bij 10-18 dagen oude biggen door coprologisch routineonderzoek. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift, 2004. 73(6): p. 420-423.
  11. Karamon, J. and Z. Pejsak. Prevalence of coccidia in piglets in Poland in years 2003-2009. in IPVS Congress, 21th edition. 2010. Vancouver, Canada.
  12. Aliaga-Leyton, A., et al., Isospora suis infection and its association with postweaning performance on three southwestern Ontario swine farms. Journal of Swine Health and Production, 2011. 19(2): p. 94-99.
  13. Skampardonis, V., et al., Factors associated with the occurrence and level of Isospora suis oocyst excretion in nursing piglets of Greek farrow-to-finish herds. BMC Vet Res, 2012. 8: p. 228.
  14. Deniz, A., Does piglet coccidiosis cause diarrhoea only?, in International pig topics. 2009.
  15. Mundt, H.C., et al. Age, not infection dose, determines the outcome of Isospora suis infections in suckling piglets. in IPVS Congress, 21th edition. 2010. Vancouver, Canada.
  16. Worliczek, H.L., et al., Changes in lymphocyte populations in suckling piglets during primary infections with Isospora suis. Parasite Immunol, 2010. 32(4): p. 232-44.
  17. Mengel, H., et al., Necrotic enteritis due to simultaneous infection with Isospora suis and clostridia in newborn piglets and its prevention by early treatment with toltrazuril. Parasitol Res, 2012. 110(4): p. 1347-55.
  18. McOrist, S., et al. Evaluation of efficacy of oral toltrazuril (Baycox) for the improvement of post-weaning gut health in pigs in Romania. in IPVS Congress, 21th edition. 2010. Vancouver, Canada.
  19. Driesen, S.J., V.A. Fahy, and P.G. Carland, The use of toltrazuril for the prevention of coccidiosis in piglets before weaning [Abstract]. Aust Vet J, 1995. 72(4): p. 139-41.
  20. EMEA, Committee for veterinary medicinal products: toltrazuril summary report (1). 1998, EMEA.
  21. CBG-MEB, SPC Dozuril 50 mg/ml orale suspensie voor biggen. 2013, CBG: www.cbg-meb.nl.
  22. Greif, G., Immunity to coccidiosis after treatment with toltrazuril [Abstract]. Parasitol Res, 2000.86(10): p. 787-90.
  23. Maes, D., et al., Effects of toltrazuril on the growth of piglets in herds without clinical isosporosis. Vet J, 2007. 173(1): p. 197-9.
  24. Scala, A., et al., Toltrazuril and sulphonamide treatment against naturally Isospora suis infected suckling piglets: is there an actual profit? Vet Parasitol, 2009. 163(4): p. 362-5.
  25. Rypula, K., et al., Effect of isosporiasis prevention with toltrazuril on long-term pig performance.ScientificWorldJournal, 2012. 2012: p. 486324.
  26. Mundt, H.C., et al., Efficacy of various anticoccidials against experimental porcine neonatal isosporosis. Parasitol Res, 2007. 100(2): p. 401-11.
  27. Mundt, H.C., et al., Studies on the efficacy of toltrazuril, diclazuril and sulphadimidine against artificial infections with Isospora suis in piglets. Parasitol Res, 2003. 90 Suppl 3: p. S160-2.
  28. Joachim, A. and H.C. Mundt, Efficacy of sulfonamides and Baycox((R)) against Isospora suis in experimental infections of suckling piglets. Parasitol Res, 2011. 109(6): p. 1653-9.
  29. Mundt, H.C., G. Martineau, and K. Larsen, Control of coccidiosis, in Pig Progress. 2001. p. 18-19.