Advies van de EMA over de te hanteren wachttermijn bij het gebruik van lidocaïne bij landbouwhuisdieren

De EMA heeft onlangs een rapport gepubliceerd waarin wordt geadviseerd om de wachttermijn voor melk bij het gebruik van lidocaïne bij runderen te verlengen. Normaal wordt bij off label gebruik een wachttermijn van minimaal 7 dagen aangehouden, maar op basis van dit advies zou deze verlengd moeten worden naar 15 dagen. Dit advies is uitgebracht naar aanleiding van een brief van het CBG en recente onderzoeken.

Toepassing via de cascade

Lidocaïne is in Nederland uitsluitend geregistreerd voor gebruik bij honden en katten. Het gebruik van lidocaïne bij landbouwhuisdieren is toegestaan door toepassing van de cascade. Lidocaïne staat namelijk vermeld in de tabel met werkzame stoffen behorend bij verordening (EU) No 37/2010. Dit is een voorwaarde voor het toepassen van de cascade bij voedselproducerende dieren. Andere voorwaarden voor gebruik van de cascade zijn onder andere dat er een diergeneeskundige noodzaak moet zijn en dat er geen geregistreerd alternatief voor de betreffende diersoort en indicatie is.

Bij paardachtigen is er geen MRL (Maximum Residu Level) nodig, mits het product voor lokale of regionale anesthesie wordt gebruikt. Voor overige landbouwhuisdieren is er geen MRL beschikbaar. De geadviseerde wachttermijn bij gebruik van de cascade moet minimaal even lang zijn als de termijn die aangegeven wordt voor het gebruikte middel. Als er voor de betreffende diersoorten geen wachttermijn bekend is, geldt een minimale wachttijd van 7 dagen voor eieren en melk en 28 dagen voor vlees.

Meer informatie over de cascade kunt u vinden in het artikel ‘diergeneesmiddelengebruik via de cascade’.

Nieuwe inzichten

Het CBG (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen) heeft de EMA in december 2012 verzocht om een wetenschappelijke opinie over het gebruik van lidocaïne in voedselproducerende diersoorten. Dit naar aanleiding van een onderzoek waaruit is gebleken dat 2,6-xylidine één van de belangrijkste metabolieten van lidocaïne is in rundvee en varkens. Deze metaboliet wordt gezien als carcinogeen en genotoxisch.

Naast het effect van de metaboliet 2,6-xylidine maakt het CBG zich ook zorgen om de blootstelling aan het werkzame bestanddeel lidocaïne. Ook de mens is namelijk in staat om lidocaïne om te zetten in de carcinogene metaboliet.

Wat vindt de EMA?

Het CVMP (Committee for Medicinal Products for Veterinary Use) van de EMA concludeert dat 2,6-xylidine weliswaar een potentieel genotoxisch effect heeft, maar dat de conclusies die in de literatuur worden getrokken erg variëren. Een carcinogeen effect is volgens het CVMP wel duidelijk aangetoond. Veranderingen in het DNA zou een mogelijk carcinogeen werkingsmechanisme kunnen zijn.

Het CVMP erkent dat er naast een mogelijk effect van 2,6-xylidine ook een potentieel risico voor genotoxische of carcinogene effecten is wanneer de consument blootgesteld wordt aan lidocaïne. Er wordt echter ook vermeld dat lidocaïne wel geregistreerd is voor humaan gebruik. Het is toegestaan als kortdurende orale of cutane behandeling. Er wordt echter ook opgemerkt dat er bij de baten-risico analyse voor humaan gebruik natuurlijk rekening wordt gehouden met het positieve behandeleffect, wat niet bestaat bij consumptie van producten met residuen.

Paarden

Volgens het CBG is bij de vaststelling van de MRL van lidocaïne bij paarden meegenomen dat de metaboliet 2,6-xylidine bij paarden niet is aangetoond. Het CVMP spreekt dit tegen en zegt dat deze metaboliet ook bij paarden wordt gevormd, maar in mindere mate dan bij de andere diersoorten.

De EMA concludeert echter op basis van de beschikbare informatie dat er geen reden is om een MRL voor paarden vast te stellen in verordening 37/2010.

Runderen

Ten tijde van de toelating van lidocaïne in Verordening (EU) 37/2010 was niet bekend of runderen die blootgesteld werden aan lidocaïne de metaboliet 2,6-xylidine produceerden. Op basis daarvan is besloten dat er geen MRL voor runderen werd toegelaten.

Uit recent onderzoek is gebleken dat 2,6-xylidine de belangrijkste metaboliet is die gevormd wordt wanneer hepatocyten en microsomen uit de levers van runderen en varkens worden blootgesteld aan lidocaïne. Het gaat hier om in vitro onderzoek. De metaboliet is echter ook aangetoond in de urine van runderen en varkens na intraveneuze toediening van lidocaïne.

Hoogendoorn et al hebben in 2014 een studie gedaan naar de kinetiek van lidocaïne en de metaboliet 2,6-xylidine in acht melkkoeien. Hierbij is 5×30 ml van het injectiepreparaat (lidocaïne + adrenaline) subcutaan en intramusculair toegediend, zoals gedaan wordt bij een keizersnede. In dit onderzoek is aangetoond dat zowel lidocaïne als 2,6-xylidine aangetroffen worden in het plasma, de melk, de spieren en nieren.

Omdat er geen MRL beschikbaar is heeft het CVMP waardes berekend waarbij er in theorie geen gevaar voor de volksgezondheid meer zou kunnen zijn. Er wordt op basis van het onderzoek van Hoogendoor et al uitgegaan van een halfwaardetijd van 17,7 uur.  Wanneer gerekend wordt met een twee-compartimenten model met een initieel snellere eliminatiefase zou de aan te bevelen wachttermijn voor vlees 11 dagen zijn. Met hetzelfde model wordt een minimale wachttermijn van 15 dagen voor melk berekend.

Op basis van deze studies en door de CVMP gemaakte berekeningen wordt door de EMA geconcludeerd dat de wachttermijn voor off label gebruik van 28 dagen voor vlees voldoende is. Er wordt echter wel geadviseerd om de wachttermijn voor melk te verlengen naar 15 dagen.

Varkens

Ten tijde van de vaststelling van het feit dat er geen MRL nodig is voor paarden waren er ook voor varkens geen gegevens bekend. Ook nu zijn er geen studies uitgevoerd bij varkens. Het metabolisme van varkens komt echter overeen met dat van koeien, waardoor er vanuit gegaan kan worden dat de wachttermijn van 28 dagen voldoende is om de volksgezondheid te waarborgen. Daarnaast wordt er vanuit gegaan dat lidocaïne voornamelijk in de eerste levensweek wordt gebruikt voor castratie, wat betekent dat er altijd een lange periode zit tussen het gebruik en het moment van slachten.

Referenties

1. Thuesen, L.R., and Friis, C. (2012) In vitro metabolism of lidocaine in pig, cattle and rat. Poster presentation EAVPT Congress 2012, The Netherlands.
2. F. Verheijen, Medicines Evaluation Board Agency (2012) Request for a scientific opinion.
3. European Medicines Agency (EMA), Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) (2015) CVMP assessment report regarding the request for an opinion under Article 30(3) or Regulation (EC) No 726/2004.
4. European Medicines Agency (EMA), Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) (2015) Opinion of the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use regarding a request pursuant to Article 30(3) of Regulation (EC) No 726/2004.
5. European Medicines Agency (EMA), Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP) (1999) Lidocaine Summary Report.