Werkingsduur NSAID’s

NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs) worden in de diergeneeskunde veelvuldig gebruikt. Ze hebben een ontstekingsremmend, pijnstillend en koortsverlagend effect zonder effect op het immuunsysteem zoals bij steroïde ontstekingsremmers.
Uit het veld krijgen we regelmatig vragen over de werkingsduur van verschillende NSAID’s. In dit artikel willen we hier wat uitleg over geven.

Het ontstekingsproces

Het ontstekingsproces begint met celschade. Door deze schade komen fosfolipiden vrij uit celmembranen. Door het enzym fosfolipase worden deze fosfolipiden omgezet in arachidonzuur, wat vervolgens omgezet wordt in verschillende ontstekingsmediatoren. Deze cascade wordt weergegeven in Figuur 1.

Figuur 1 Ontstekingscascade

 

Het werkingsmechanisme van alle NSAID’s berust op remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX). COX is verantwoordelijk voor de omzetting van arachidonzuur in o.a. prostaglandine en thromboxaan. Er bestaan twee COX isomeren: COX-1 en COX-2. COX-1 is voornamelijk betrokken bij fysiologische processen, terwijl COX-2 voornamelijk betrokken is bij de ontstekingscascade.

De affiniteit van NSAID’s voor de verschillende COX-enzymen varieert per werkzame stof. Er zijn niet-specifieke COX-remmers die COX-1 en COX-2 in gelijke mate remmen. Voorbeelden hiervan zijn aspirine en ketoprofen. Preferentiële COX-2 remmers zoals meloxicam en carprofen, binden twee tot honderd keer sterker aan COX-2 dan aan COX-1. Tot slot zijn er selectieve COX-2 remmers. Deze binden meer dan 100 keer sterker aan COX-2 dan aan COX-1. Een voorbeeld hiervan is firocoxib.

Werkingsduur NSAID’s

Voor het bepalen van de werkingsduur van diergeneesmiddelen wordt normaal gesproken gekeken naar de halfwaardetijd van de werkzame stof. NSAID’s hebben echter een langere werkingsduur dan verwacht kan worden op basis van de eliminatie halfwaardetijden. Dit heeft verschillende oorzaken: een verhoogde doorbloeding van het ontstekingsweefsel, een sterke eiwitbinding en ion-trapping. Deze factoren worden hieronder uitgelegd.

Verhoogde doorbloeding ontstekingsweefsel

Prostaglandinen die gevormd worden in het ontstoken weefsel veroorzaken een lokale vasodilatatie. De doorbloeding zal hierdoor lokaal toenemen en de doorstroming zal vertragen waardoor er meer uitwisseling van moleculen, waaronder NSAID’s, kan plaatsvinden.

Sterke eiwitbinding NSAID’s

NSAID’s binden in sterke mate aan plasma-eiwitten zoals albumine; doorgaans is meer dan negentig procent van de totale hoeveelheid NSAID’s gebonden aan plasma-eiwitten.
Tijdens het ontstekingsproces worden de openingen tussen endotheelcellen van de bloedvatwand tijdelijk groter. Hierdoor kunnen plasma-eiwitten samen met de gebonden NSAID’s uit de bloedvaten diffunderen. NSAID’s verlaten zo dus specifiek in ontstekingsweefsel de bloedbaan.

Ion-trapping

In gezond weefsel is de extracellulaire pH hoger dan de intracellulaire pH. In ontstekingsweefsel zal de extracellulaire pH dalen, waardoor deze lager wordt dan de pH in de cellen.

NSAID’s zijn zwakke zuren en door een verlaging van de pH in het extracellulaire weefsel verandert het evenwicht tussen de geïoniseerde en niet geïoniseerde vorm. Dit evenwicht zal verschuiven naar de niet-geïoniseerde vorm. De lipofiliteit van de NSAID’s wordt dan groter, waardoor ze gemakkelijk over celmembranen kunnen diffunderen. Zodra deze NSAID’s intracellulair in een meer basisch milieu komen, zal het evenwicht verschuiven naar de geïoniseerde vorm waardoor ze de celmembraan niet meer kunnen passeren. Dit proces wordt weergegeven in Figuur 2.

Figuur 2 Evenwicht zwak zuur in ontstekingsweefsel

 

De mate van accumulatie die optreedt ten gevolge van ion-trapping is afhankelijk van de ernst van de ontsteking; hoe ernstiger de ontsteking, hoe lager de pH van het weefsel en hoe groter het verschil tussen de extra- en intracellulaire pH.

Eliminatie halfwaardetijden

Ondanks het feit dat de werkingsduur van NSAID’s niet bepaald kan worden aan de hand van de eliminatie halfwaardetijden, kunnen deze waarden wel gebruikt worden om verschillende NSAID’s met elkaar te vergelijken. Voor de diersoorten rund, varken en paard worden voor drie belangrijke NSAID’s de eliminatie halfwaardetijden, zoals in de literatuur gevonden, weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1 Eliminatiehalfwaardetijden van meloxicam, flunixine en ketoprofen.

Diersoort	Eliminatiehalfwaardetijd
	meloxicam		flunixine		ketoprofen
Rund	26 uur* 17,5 uur*	(sc)	4 uur	(iv)	2,5 uur	(im)
Varken	2,5 uur	(im)	5 uur	(im)	2 uur	(im)
Paard	8,5 uur	(iv)	2 uur	(iv)	1 uur	(iv)

* halfwaardetijd bij rundvee is onderzocht voor jongvee(26 uur) en melkgevende (17,5 uur) koeien.
sc: subcutaan toegediend, im: intramusculair toegediend, iv: intraveneus toegediend

Klinisch resultaat

Naast het gebruik van eliminatiehalfwaardetijden kan de werkingsduur van de verschillende NSAID’s vergeleken worden op basis van het klinisch resultaat. Er is voor rundvee bijvoorbeeld een studie uitgevoerd waaruit blijkt dat een éénmalige behandeling met meloxicam (subcutaan) hetzelfde of een beter klinisch resultaat geeft dan een behandeling met flunixine (intraveneus) op drie opeenvolgende dagen.

Dopharma

Dopharma heeft enkele NSAID’s in haar assortiment. Voor de in Nederland en België geregistreerde producten verwijzen we u naar dit NSAID overzicht.

Referenties

1. Caron, J.P. (2000) Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Proceedings of the Annual Convention of the American Association of Equine Practitioners (AAEP).
2. Ellis, G.A. en Blake, D.R. (1993) Why are non-steroidal anti-inflammatory drugs so variable in their efficacy? A description of ion trapping. Annals of the Rheumatic Diseases 52, pp 241-243.
3. Friton, G.M., Cajal, C., Romero, R.R., Kleemann, R. (2004) Clinical efficacy of Meloxicam (Metacam®) and Flunixin (Finadyine®) as adjuncts to antibacterial treatment of respiratory disease in fattening cattle. Berl. Münch. Tierärztl, Wschr. 117, pp 304-309.
4. Maddison, J.E. (2010) Inzicht in de klinische farmacologie van niet steroïdale anti-inflammatoire middelen. Tijdschrift voor Diergeneeskunde Deel 135 (2), pp 54-58.