Tag Archief van: kalveren

Kalverdiarree? Locatim® biedt de helpende hand!

 

Kalverdiarree is voor u als veehouder een bekend en gevreesd probleem. Met Locatim geeft u uw kalveren bescherming en een sterke start. Gezonde dieren geven betere resultaten en meer werkplezier!

Een eenvoudige toediening via de bek van een klein volume aan geconcentreerde antilichamen zorgt ervoor dat uw kalveren snel na de geboorte beschermd zijn tegen E.coli diarree.

Locatim is een immuunmodulerend diergeneesmiddel. Het bevat geconcentreerde en gezuiverde antistoffen tegen de belangrijkste veroorzakers van neonatale diarree, verkregen uit het colostrum van hypergeïmmuniseerde koeien.

Voor een preventieve aanpak verstrekt u het product zo snel mogelijk na de geboorte (bij voorkeur binnen 4 uur). Op deze manier zorgt u ervoor dat de antilichamen, aanwezig in Locatim, de darmwand nog kunnen passeren richting bloed en zo bescherming kunnen bieden tegen diarree.

Vraag uw dierenarts naar Locatim om samen neonatale diarree aan te pakken!

Bekijk de productpagina

Effy Tabs voor herstel van de vochtbalans bij kalverdiarree

De oorzaak van diarree is meestal multifactorieel. Voor een correcte curatieve behandeling is het noodzakelijk te weten welke pathogenen de veroorzakers zijn van de diarree. Daarnaast dient er ook een symptomatische behandeling te worden ingesteld.

Ten gevolge van diarree treedt vochtverlies op. Dit kan afhankelijk van de ernst van de symptomen variëren van 3% tot 20%. Met dat vocht verliest het dier ook een aantal belangrijke mineralen zoals bicarbonaat, natrium, kalium en chloor. Dit zorgt voor een verstoring van de zuurbasebalans in het lichaam met verzuring van het bloed tot gevolg.

De vochtbalans ten gevolge van diarree kunt u terug op peil brengen door het toedienen van een infuus of een orale elektrolytenoplossing. De keuze is mede afhankelijk van de uitdrogingsgraad. Is het verlies van lichaamsvloeistoffen minimaal (3 – 6%), dan kunt u met orale elektrolytenoplossingen aan de slag.

Effy tabs zijn bruistabletten voor kalveren ter stabilisatie van de water- en elektrolytenbalans. Hiermee kunt u de vochtbalans op een gemakkelijke manier terug op peil brengen. Daarnaast zorgen de alkalinisator bicarbonaat en de SID van 82.805 mmol/l ervoor dat de verzuring van het bloed wordt tegengegaan.

news

Effy Tabs bruistablet voor kalveren

Nieuw in het assortiment van Dopharma is de Effy Tabs bruistablet.

Het dient ter stabilisatie van de water- en elektrolytenbalans bij kalveren, ter ondersteuning van de fysiologische spijsvertering.

De bruistabletten zijn eenvoudig toe te dienen: het product lost op zonder te roeren en u dient 2 tabletten per 2 liter water te geven. De kalveren vinden de tabletten smakelijk, dus het product wordt goed opgenomen.

Een emmer bevat 48 individueel verpakte tabletten.

Meer informatie leest u op de productpagina.

 

Trueperella pyogenes, een wolf in schaapskleren

Al ruim twee jaar biedt Dopharma in samenwerking met Ripac diagnostiek en bedrijfsspecifieke vaccins voor herkauwers aan.
Een correcte diagnose ligt aan de basis van een effectief bedrijfsspecifiek vaccin. Hiervoor is een goede monstername van belang. Monsters genomen uit de plaats van infecties hebben uiteraard de voorkeur. Door middel van bacteriologisch onderzoek wordt er gezocht naar de primaire pathogenen. Het is niet altijd evident om deze primaire veroorzakers te identificeren en te kweken.
Een kiem die regelmatig uit verschillende purulente en necrotiserende letsels wordt geïsoleerd is Trueperella pyogenes. Maar hoe moeten we de aanwezigheid van deze kiem interpreteren? Wat weten we over deze bacterie?

Trueperella pyogenes

Zegt de naam Trueperella pyogenes u niets? Dat zou kunnen. Deze bacterie is dan ook al drager geweest van de volgende namen: Bacillus pyogenes, Corynebacterium pyogenes, Actinomyces pyogenes, Arcanobacterium pyogenes en uiteindelijk nu Trueperella pyogenes.

Taxonomie

De naam van een bacterie wordt gevormd door de naam van het genus (geslacht) waar de bacterie toe behoort, gevolgd door de naam van het species. De naam van bestaande bacteriën kan in de tijd ook weleens te veranderen. De laatste naamsverandering en daarbij ook een reclassificering van het geslacht Arcanobacterium is gebeurd naar aanleiding van het resultaat van een onderzoek waarin de chemotaxonomische kenmerken en de fylogenetische posities van de leden van het geslacht Arcanobacterium vergeleken werden. Dit resultaat bracht aan het licht dat het geslacht Arcanobacterium niet monofyletisch is, maar dat het geslacht uit twee verschillende lijnen bestaat nl. een groep bestaande uit o.a. Arcanobacterium haemolyticum en anderzijds een nieuwe robuuste groep bestaande uit de soorten zoals o.a. Arcanobacterium pyogenes. Door deze bevinding werd aan de leden van de nieuwe groep de naam Trueperella gegeven.

Bacterie

Voorkomen

Trueperella pyogenes is een klein (0.2 – 0.3 x 0.5 – 2 µm) pleomorf Gram-positief staafje. De kiem is obligaat parasitair, facultatief anaeroob, ook facultatief pathogeen en niet sporevormend.
Trueperella is een omgevingskiem die bij veel dieren tot de gewone flora van de huid en slijmvliezen behoort. Deze bacterie maakt ook deel uit van de gastro-intestinale microbiota bij runderen en varkens en kan ook gevonden worden op de uier van klinisch gezonde koeien. T. pyogenes is echter ook een belangrijke opportunistische ziekteverwekker wanneer hij de kans krijgt om beschadigd weefsel binnen te dringen. Dit verklaart waarom Trueperella pyogenes dikwijls geïsoleerd wordt uit allerhande purulente ziekteprocessen.

Virulentiefactoren

De virulentie van T. pyogenes wordt toegeschreven aan verschillende mechanismen:

  • Virulentiefactoren verantwoordelijk voor de aanhechting en kolonisatie van de slijmvliezen:
    • Pyolisin
      Dit is een krachtig cholesterolafhankelijk cytotoxine. Het pyolisin bindt aan cholesterol bevattende celmembranen waardoor poriën gevormd worden welke cytolyse veroorzaken. Het toxine induceert hemolyse, verandering van cytokine-expressie van de gastheer en cytolyse van verschillende cellen waaronder de immuuncellen (PMN en macrophagen) en endometriumcellen. Bij koeien is de weefselschade veroorzaakt door T. pyogenes van grote invloed op de gezondheid van het endometrium en bijgevolg ook op de fertiliteit. Pyolisin wordt gezien als de belangrijkste virulentiefactor van T. pyogenes.
    • Neuraminidase
      Neuraminidasen (nanH en nanP genen) zijn belangrijke factoren bij het bevorderen van de aanhechting aan het epitheel van de gastheer. Daarnaast spelen deze een belangrijke rol in het verminderen van viscositeit van de slijmvliezen waardoor bacteriën onderliggende weefsels beter kunnen koloniseren. Ook zijn ze verantwoordelijk voor een verhoogde gevoeligheid van IgA voor bacteriële proteases.
    • Collageen bindend eiwit
      Het collageen bindend eiwit (CbpA) zorgt voor aanhechting aan collageenrijk weefsel en komt voor bij 48% van de T. pyogenes isolaten.
    • Fimbriae
      Fimbriae (fimA, fimB, srtA genen) zijn betrokken bij de aanhechting aan de gastheercellen.
  • Ontwikkeling van pyogranulomateuze reacties in weefsels en organen.
  • Capaciteit tot het vormen van een biofilm.
  • Aanwezigheid van bepaalde resistentiegenen waaronder:
    • tetW – tetracycline resistentiegen;
    • ermB en ermW – macroliden resistentiegenen;
    • aacC, aadA1 en aadA2 – aminoglycosiden resistentiegenen;
    • blaP1 – β-lactam resistentiegen;
    • orfE – aanvullende antibioticum resistentiegenen met onbepaalde functie.

Al deze mechanismen zijn verantwoordelijk voor de schade die Trueperella pyogenes kan veroorzaken bij de gastheer.
In het veld worden over het algemeen geen verschillen gevonden tussen de genotypes van commensale en klinische T. pyogenes isolaten. In sommige onderzoeken werd echter wel gezien dat de virulentiefactor Fim A meer voorkomt bij de T. pyogenes die verantwoordelijk is voor klinische gevallen.

Bij de nutsdieren komen infecties met Trueperella vooral voor bij runderen, varkens, schapen, geiten, eenden en heel af en toe bij paarden. In dit artikel zullen we ons echter beperken tot de verschillende aandoeningen die bij het rund voorkomen.

Trueperella pyogenes bij het rund

Bij runderen kan T. pyogenes als primaire pathogeen een infectie veroorzaken. Echter, in het merendeel van de gevallen is Trueperella medeveroorzaker van polybacteriële ziekten als uteriene infecties, abortus, mastitis, pneumonie, interdigitale necrobacillose, orale necrobacillose en abcessen.
Het valt op dat bij polybacteriële aandoeningen, Trueperella pyogenes als facultatief anaerobe bacterie dikwijls gevonden wordt samen met andere Gram-negatieve anaerobe bacteriën zoals Fusobacterium necrophorum, Peptostreptococcus indolicus en Prevotella melaninogenica. Met sommige van deze bacteriën leeft T. pyogenes in synergie. Een voorbeeld hiervan is de onderlinge synergistische samenwerking tussen Trueperella pyogenes en Fusobacterium necrophorum. T. pyogenes vermindert de zuurstofdruk en het oxidatie-reductiepotentieel op de plaats van infectie waardoor optimale anaerobe condities worden gecreëerd voor de groei van Fusobacterium necrophorum. Daartegenover zorgt een leukotoxine geproduceerd door F. necrophorum, met zijn vermogen om leucocyten af te doden, dat T. pyogenes beschermd wordt tegen fagocytose. Bovendien kan melkzuur, dat een metaboliet is van T. pyogenes, gebruikt worden als energiebron door F. necrophorum. De exotoxines van beide kiemen veroorzaken behoorlijke necrose van de weefsels en beschadiging van de vaatwand. Vanuit het oorspronkelijk aangetaste weefsel kunnen dan uitzaaiingen (septikemie) naar andere weefsels en organen optreden:

A. Metritis en endometritis

In recente studies is met 16S ribosomaal RNA gene sequencing aangetoond dat Trueperella, Fusobacteria en Provotella species deel uitmaken van de normale flora van de uterus. Postpartum baarmoederontstekingen worden dikwijls geassocieerd met de aanwezigheid van Escherichia coli, Trueperella pyogenes en anaerobe pathogene bacteriën. Hierbij is T. pyogenes meestal verantwoordelijk voor de graad van baarmoederontsteking en de daarmee gepaard gaande klinische symptomen. Dit kan verklaard worden door pyolisin, welke verantwoordelijk is voor de cytolyse van de stromale cellen van het endometrium. Het aangeboren immuunsysteem biedt een niet-specifieke en snelle reactie op deze ziekteverwekkers en de schade door hen veroorzaakt. Een overmatige ontstekingsreactie kan leiden tot endometritis.

fig. afkomstig uit Proceedings van de 33e AETE 2017

B. Abortus

Trueperella pyogenes is een omgevingsbacterie die op de huid en slijmvliezen van gezonde koeien voorkomt. Vanuit huidletsels en abcessen vindt de kiem zijn weg via de bloedbaan richting baarmoeder waar ze de baarmoederwand en de vruchtvliezen kan aantasten. Doordat het ongeboren kalf geen volwaardig immuunsysteem heeft, is het kalf vanzelfsprekend gevoeliger voor deze infectie dan het moederdier. Een septikemie kan dus sterfte van de foetus en daardoor abortus veroorzaken. Trueperella pyogenes wordt dan ook dikwijls gevonden in de longen van de foetus (prevalentie 1 – 5 %). Meestal komt deze abortus voor in het tweede deel van de dracht. Trueperella wordt hierdoor aangeduid als primaire pathogene abortusverwekker.

C. Mastitis

a. Zomerwrang

Trueperella pyogenes is samen met de anaërobe bacterie Peptococcus indolicus gekend als veroorzaker van zomerwrang. Deze zomermastitis komt voor bij vaarzen en droge koeien waarbij veroorzakers worden overgebracht van de ene koe op de andere door de vector Hydrotaea irritans. De ontstekingsreactie wordt gekenmerkt door typisch etterig secreet en een hard kwartier. Meestal verliest de koe ook haar kwartier.

b. Mastitis

Hoe langer hoe meer is men ervan overtuigd dat T. pyogenes, naast zomermastitis ook een belangrijke rol speelt in klinische mastitis. Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat klinische mastitis veroorzaakt door T. pyogenes gepaard gaat met een hoog celgetal, opmerkelijke reductie in melkgift en een hoge opruimcoëfficiënt van aangetaste koeien. Bovendien is deze kiem vaak resistent tegen diverse antibiotica gebruikt in voor mastitis geregistreerde diergeneesmiddelen.

D. Pneumonie

De kiemen die genoemd worden bij BRD in kalveren zijn steevast Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni en Mycoplasma bovis. Wanneer er echter sprake is van abcesvorming (meestal chronische infecties) in de long, dan wordt Trueperella pyogenes heel vaak geïsoleerd. Trueperella is soms verantwoordelijk voor het niet goed reageren van het dier op een behandeling van luchtweginfectie met een antibioticum. Niet elk antibioticum werkt goed in de omgeving van etter, maar daarnaast blijkt Trueperella regelmatig resistent te zijn voor verschillende antibiotica.

E. Abcessen

a. Leverabcessen

Leverabcessen komen regelmatig voor bij zowel melkvee als vleesvee. Meestal zijn deze infecties polymicrobieel, waarbij Gram-negatieve anaerobe bacteriën dominant aanwezig zijn. De meeste studies hierover geven aan dat Fusobacterium necrophorum de primaire veroorzakende kiem is. De tweede meest gevonden kiem bij leverabcessen is T. pyogenes met daarnaast nog enkele andere bekenden als Bacteroïdes spp, Clostridium spp. Klebsiella spp, en E. coli.

b. Andere abccessen

T. pyogenes wordt ook dikwijls gerelateerd aan in- en uitwendige abcessen, zoals dikke ontstoken hakken, nek-en schoftbuilen, uiersmet, necrobacillose en ontstoken klauwen.

Veel voorkomende problemen op melkveebedrijven met T. pyogenes zijn:

  • Udder cleft dermatitis (UCD)
    Udder cleft dermatitis ook wel bovine ulceratieve mammaire dermatitis is een aantasting van de huid die men vindt tussen de voorkwartieren en bij de overgang van de voorkwartieren naar de buikhuid. Als normaal bewoner van de huid, heeft T. pyogenes, zeker wanneer de huidbarrière is doorbroken, een rol in de aandoening. Meer en meer bedrijven hebben een probleem met UCD. Strenge hygiënische maatregelen en goede wonddesinfectie is niet altijd voldoende om deze aandoening te stoppen.
  • Orale necrobacillose
    Dit is een necrotische ontsteking van de mucosa van de mond, keel, neus of larynx. Op sommige bedrijven komt de aandoening enzoötisch voor.
  • Interdigitale necrobacillose
    Fusobacterium necrophorum is zeer zeker de belangrijkste pathogeen bij een interdigitaal flegmoon of interdigitale necrobacillose. Het leukotoxine is de belangrijkste virulentiefactor van deze bacterie in runderen. Maar ook andere bacteriën zoals Bacteroïdes melaninogenicus, Dichelobacter nodosus, Phorphyromonas levii, spirocheten en T. pyogenes spelen vaak een rol in deze aandoening. Een wisselwerking tussen deze verschillende pathogenen ligt hieraan ten grondslag.

Verspreiding

Vectoren zoals vliegen, maar ook een te vochtige omgeving en direct contact worden aangegeven als de voornaamste routes van verspreiding van T. pyogenes.

Diagnose

Routine diagnose is gebaseerd op microbiologische cultuur en phenotypische identificatie van de bacterie uit letsels. In een cultuur is de kiem gemakkelijk te herkennen aan zijn celmorfologie; in een cultuur op bloodagar worden de kolonies omgeven door een zone van beta-hemolyse.
Identificatie van de bacterie door middel van MALDI-TOF MS is ook een snelle en betrouwbare methode.

Behandeling

Bij nutsdieren kan T. pyogenes serieuze economische verliezen geven. Bij runderen is deze kiem verantwoordelijk voor een daling in vlees en melkopbrengsten, maar ook voor verminderde fertiliteit en verhoogde afvoer van dieren.

Antibiotica

Antibiotica zoals beta-lactams, tetracyclines en macroliden kunnen aangewend worden om een infectie met T. pyogenes te behandelen. Toch wordt er bij een gemengde infectie in het veld regelmatig gezien dat een behandeling niet aanslaat. De reden ligt hier dan niet bij de primaire veroorzaker van het probleem maar bij een secundaire pathogeen zoals T. pyogenes die steeds meer multiresistent blijkt te zijn voor meerdere antimicrobiële middelen. Uit een 10 jaar durende retrospectieve studie uitgevoerd door Ribeiro, 2015 kwam naar voren dat T. pyogenes dikwijls resistent is voor trim-sulfa, enrofloxacines en tetracyclines. Met dit in het achterhoofd is het zeker verstandig om als diagnosetechniek niet altijd een PCR te gebruiken, maar af en toe ook zeker te gaan voor bacterieel onderzoek met antibiogrambepaling.
Er zijn geen specifieke controlemaatregelen die kunnen genomen worden ter preventie van T. pyogenes infecties.

Vaccinatie

Geregistreerde vaccins zijn niet beschikbaar. In een proef uitgevoerd op de universiteit van Cornell werd gekeken of een vaccin met E. coli, F. necrophorum en T. pyogenes bescherming kon bieden tegen puerperale metritis bij Holstein melkkoeien. De preventieve werking op het voorkomen van endometritis gebaseerd op vijf verschillende geïnactiveerde formuleringen uitgaande van verschillende combinaties van eiwitten (fimH, LKT, PLO) tot geïnactiveerde hele cellen in 3 subcutane en 2 intravaginale vaccins werd vergeleken. Uit het onderzoek bleek dat subcutane vaccinatie met geïnactiveerde bacteriële componenten en/of eiwit subunits, puerperale metritis kan voorkomen tijdens eerste lactatie van melkkoeien.
Met enige regelmatig ontvangen wij vragen over de betekenis van het isoleren van T. pyogenes uit letsels en de mogelijkheden om deze bacterie te gebruiken in een bedrijfsspecifiek vaccin. De afgelopen jaren heeft Dopharma daarom ervaring kunnen opdoen met autovaccins voor rundvee die deze kiem bevatten.

Conclusie

Ook minder bekende bacteriën zoals T. pyogenes kunnen een voorname rol spelen in het verloop van veelvoorkomende ziekteprocessen. Kennis hebben over hoe de kiem zich gedraagt in het dier of over de hoge mate van resistentie van deze kiem is daarom belangrijk.
Twijfelt u over de rol van Trueperella bij problemen die u in het veld tegenkomt? Neem dan zeker contact op met het TS-team om hierover van gedachten te wisselen.

Referenties:

1. AF. Yassin et al, 2011 – Comparative chemotaxonomic and phylogenetic studies on the genus Arcanobacterium Collins et al. 1982. Lehen et al. 2006: Proposal for Trueperella gen. nov. and emended description of the genus Arcanobacterium. Int. J Syst. Evol. Microbiology 61: 1265 – 74
2. M. Rzewuska et al. – Pathogenicity and virulence of Trueperella pyogenes: A review. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2737
3. IM. Sheldon et al. – Influence of uterine bacterial contamination after parturition on ovarian dominant follicle selection and follicle growth and function in cattle. Reproduction 2002 123, 837-845
4. EJ. Williams et al. – Clinical evaluation of postpartum vaginal mucus reflects uterine bacterial infection and the immune response in cattle. Theriogenology 2004.03.017
5. CC. Karstrup et al. – Presence of bacteria in the endometrium and placentomes of pregnant cows. Theriogenology .2017 volume 99: 41-47
6. M. Rezanejad er al. – Phenotypic and molecular characterization of antimicrobial resistance in Trueperella pyogenes strains isolated from bovine mastitis and metritis. BMC Microbiology 19: 305
7. V. Urumova et al. – Investigations on the involvement of Arcanobacterium pyogenes in various infections in productive and companion animals and sensitivity of isolates to antibacterials. Revue de medicine vétérinaire – Decembre 2009
8. BN. Bonnett et al. – Endometrial biopsy in Holstein-Friesian dairy cows. Bacteriological analysis and correlations with histological findings. Can J Vet Med 1991; 55: 168-173
9. M. Kontturi et al. – Bacterial species associated with interdigital phlegmon outbreaks in Finnish dairy herds. BMC Vet. Res. 2019, 29, 44
10. DC. Van Metre et al. – Pathogenesis and treatment of bovine foot rot. Vet. Clin. N Am-Food Cornell 2017; 33: 183 – 194.
11. MG. Ribeiro et al. – Trueperella pyogenes multispecies infections in domestic animals. Veterinary Quartely 2015, 35:2, 82-87
12. E. Rosenberg et al, – The prokaryotes Actinobacteria – Book fourth edition – Springer
13. V. Rodriguez et al. – Trueperella pyogenes, an opportunistic pathogen: A review. Revista Colobiana de Ciencia Animal 2015, Vol. 8, No. 1
14. MR. Amos et al. – Differential endometrial cell Sensitivity to cholesterol-dependent cytolisin links Trueperella pyogenes to uterine disease in cattle. Biology of reproduction 2014, 90(3): 54, 1-13
15. G. Preta et al. – Tethered bilayer membranes as a complementary tool for functional and structural studies: the pyolysin case. Biochimica et Biophysica Acta 1858 2016, 2070 – 2080.
16. R.G. Amachawadi et al. – Liver abcesses in cattle – American Society of animal Science 2016.94: 1620 -1632
17. ANA Miller et al. – The effects of A. pyogenes on endometrial function in vitro, and on uterine and ovarian function in vivo. Theriogenology 2007, 68 (7): 972 – 980.

Zijn er waardige alternatieven voor doxycycline bij kalveren?

Gebruik van doxycycline

Doxycycline is tot op heden het meest gebruikte antibioticum voor de behandeling van respiratoire infecties bij kalveren. Het is breed werkzaam (ook tegen Mycoplasma bovis), bekend in gebruik en normaal gesproken goed beschikbaar. Is het echter altijd de beste keuze en wat is bij beperkte beschikbaarheid het beste alternatief?

Beschikbaarheid van doxycycline

Op dit moment merken wij dat door beperkte productie in China, doxycycline moeilijker verkrijgbaar is dan normaal. Tegelijkertijd zien we door deze minder goede beschikbaarheid de prijs van de grondstof en het eindproduct stijgen. De afgelopen weken hebben we daarom regelmatig vragen ontvangen welke werkzame stoffen en producten als waardig alternatief bij kalveren gebruikt kunnen worden. In dit artikel hebben wij een overzicht gemaakt van de producten die als alternatief kunnen dienen voor de behandeling van bacteriële luchtweginfecties bij kalveren.

Assortiment van Dopharma

De belangrijkste infecties die (conform SPC) met Doxylin® 100% behandeld kunnen worden zijn infecties met Pasteurella spp., Streptococcus spp., Arcanobacterium pyogenes, Haemophilus somnus en Mycoplasma bovis. Een voordeel van de tetracyclinen t.o.v. andere antibiotica groepen is dat tetracyclines in het algemeen ook werkzaam tegen Mycoplasmata. Hieronder ziet u een selectie van de bij Dopharma beschikbare producten voor toepassing in de melk die bij respiratoire infecties bij kalveren gebruikt mogen worden.

Tabel 1 - assortiment Dopharma respiratoire infecties kalf

Belangrijke eigenschappen per product

Oxytetracycline HCl is een wateroplosbaar poeder en bevat 100% oxytetracycline hydrochloride. Oxytetracycline behoort net als doxycycline tot de tetracyclines. Het werkingsspectrum en –mechanisme zijn dan ook vergelijkbaar. De farmacokinetische eigenschappen van oxytetracycline zijn echter minder gunstig dan die van doxycycline wat betreft respiratoire infecties: door de tragere opname vanuit het maagdarmkanaal en de lagere vetoplosbaarheid van oxytetracycline wordt er een minder hoge concentratie in longweefsel bereikt. De beschikbaarheid van oxytetracycline is op dit moment net als doxycycline beperkt en lijkt daarom geen goed alternatief voor doxycycline.

Ampisol® 20% is een wateroplosbaar poeder dat 20% ampicilline trihydraat bevat. Daarnaast hebben we ook Ampisol® 100%, een 100% ampicilline trihydraat poeder in ons gamma. Ampicilline is een aminopenicilline en interfereert met de bacteriële celwandsynthese. Hierdoor heeft het een bactericide werking. Omdat penicillines de celwand als target hebben zijn ze niet werkzaam tegen Mycoplasmata. Aangezien luchtweginfecties bij kalveren meestal poly-bacterieel zijn, en ampicilline geregistreerd is voor het behandelen van een luchtweginfectie veroorzaakt door Pasteurella multocida, werkt dit product dus minder breed dan de tetracyclines. Belangrijk is ook dat ampicilline in Nederland een tweede keus middel is.

Enterflume® kalf, kip is een wateroplosbaar poeder en bevat 50% flumequine. Flumequine behoort tot de groep van de quinolonen en remt de DNA synthese van bacteriën. Het wordt in de kalveren meestal ingezet tegen maagdarminfecties veroorzaakt door E. coli of Salmonella. Daarnaast is flumequine ook werkzaam tegen luchtweginfecties veroorzaakt door Pastereulla multocida. Ook flumequine is in Nederland een tweede keus middel.

Sulfadimidine-Na is eveneens een wateroplosbaar poeder en bevat 100% sulfadimidine natrium. Sulfadimidine is een chemotherapeuticum met activiteit tegen foliumzuursynthetiserende bacteriën, Rickettsiae en coccidiën. De werking is bacteriostatisch. Sulfadimidine verdeelt zich snel en goed over verschillende organen. De weefselconcentraties zijn echter veelal lager dan de gelijktijdige plasmawaarde. Daarbij komt nog dat de synergistische combinatie van trimethoprim met een sulfonamide de voorkeur verdient voor de behandeling van luchtweginfecties.

Trim/Sul 80/420 in het productenpakket van Dopharma is een combinatie van trimethoprim en sulfadiazine natrium. Trimethoprim en sulfonamiden werken synergistisch en remmen de bacteriële DNA-synthese. De combinatie van werkzame stoffen heeft een bactericide activiteit. Deze combinatie kan bij kalveren o.a. gebruikt worden ter behandeling van luchtweginfecties veroorzaakt door Pasteurella spp en Salmonella dublin.

Tylogran® 1000 mg/g is ook een wateroplosbaar poeder en bevat 100% tylosine tartraat. Tylosine behoort tot de macroliden en remt ook de eiwitsynthese. De opname vanuit de darm en de verspreiding naar de weefsels is goed. Het werkingsspectrum (vooral Gram positief en Mycoplasmata) en de geregistreerde luchtwegindicaties zijn smal vergeleken met doxycycline.

Tilmicosine als goed alternatief voor doxycycline

Tilmovet® 250 mg/ml is in tegenstelling tot alle wateroplosbare poeders, een orale oplossing. Dit kant-en-klare product bevat 25% tilmicosine. Tilmicosine behoort ook tot de macroliden en is net als doxycycline een eiwitsyntheseremmer. Tilmicosine wordt na orale toediening goed opgenomen en verspreidt zich snel naar weefsels met een lage pH. Zes uur na de start van de behandeling worden er al tilmicosine concentraties in de longen gevonden bij kalveren. Tilmicosine is goed oplosbaar onafhankelijk van temperatuur en hardheid van het water.  Behalve deze goede oplosbaarheid en goede farmacokinetische eigenschappen voor de behandeling van luchtweginfecties heeft tilmicosine nog enkele bijzondere eigenschappen, die de stof een unieke positie verlenen:

  • Tilmicosine heeft anti-inflammatoire eigenschappen waardoor de heftige ontstekingsreactie, die bij bacteriële luchtweginfecties vaak ontstaat, wordt verminderd.
  • Tilmicosine heeft een belangrijk Post Antibiotisch Effect (PAE): na het stoppen van de behandeling bij kalveren blijft er gedurende 60 uur een effectieve concentratie aanwezig in longen.
  • Tilmicosine heeft daarnaast ook nog een immuno-modulerende werking: tilmicosine induceert de apoptose van de polymorfonucleaire neutrofiele granulocyten en reductie van leukotriene B4 synthese in de long.
  • Tilmicosine is weinig toxisch: vijf keer de aanbevolen dosering geeft geen noemenswaardige bijwerking.
  • Tilmicosine bindt niet aan positief geladen metaalionen (Ca, Mg, Fe)

Al met al bevat Tilmovet® 250 mg/ml een interessant molecuul voor de behandeling van bacteriële luchtweginfecties bij het kalveren. Het is hiermee een zeer geschikt alternatief voor de behandeling met doxycycline. Ook in het Formularium van de WVAB heeft tilmicosine vaak de voorkeur boven andere eerste keus middelen.

Tabel 2 - Eerste en tweede keus antimicrobiële middelen respiratoire infecties kalf

Discussie

Is doxycycline de beste keuze voor de behandeling van luchtweginfecties bij kalveren? Welke behandeling de beste keuze is voor de behandeling van luchtweginfecties is niet vast te leggen. Elke casus dient apart beoordeelt te worden. Welke behandeling er uit eindelijk wordt ingezet is de verantwoordelijkheid van de behandelende dierenarts die hierbij naast de veroorzakende kiemen ook rekening houdt met specifieke bedrijfsomstandigheden.

Prudent use van antibiotica betekent zowel een verantwoord gebruik als het rationeel gebruik van deze diergeneesmiddelen. Onder verantwoord gebruik verstaan we de inzet van antibiotica alleen als het echt nodig is. Alle omstandigheden die een invloed op infecties hebben moeten geoptimaliseerd worden. Denk hierbij aan voeding, huisvesting, management, biosecurity maar ook aan het preventief gebruik van vaccins en supplementen op risicomomenten. Rationele toepassing van antibiotica betekent de inzet van de meest geschikte werkzame stof of zelfs het meest geschikte product voor elke casus. Het begint hierbij met een juiste diagnose. Doordat er het afgelopen decennium veel aandacht is geweest voor verantwoord antibioticumgebruik, heeft de sector een enorme reductie kunnen bewerkstelligen. Dit heeft tot gevolg gehad dat veel bedrijven “schoner” zijn geworden en dat mono-infecties van bacteriën meer voorkomen dan vroeger. Hierdoor is niet altijd een breed werkzaam antibioticum automatisch de beste keuze. Met behulp van een juiste diagnose, kennis van farmacodynamie & farmacokinetiek en kennis van de antibioticagevoeligheid van te bestrijden bacteriën kan zo het diergeneesmiddel gekozen worden waarvan de beste effectiviteit verwacht kan worden. Dit helpt in verdere reductie van antibioticagebruik en kan zelfs het risico op resistentieontwikkeling verminderen. Ook de praktische toepasbaarheid van een product is een belangrijke overweging: oplosbaarheid, stabiliteit en specifieke toepassing (in water of in de melk) zijn bij drinkwatermedicatie zeer belangrijk. De bedrijfsspecifieke omstandigheden kunnen tenslotte mede bepalen of een bepaald product of een bepaalde toedieningsweg geschikt is voor het bedrijf.

Dopharma is er zich van bewust dat u als dierenarts een brede keuze moet hebben om antibiotica rationeel voor te kunnen schrijven. In het huidige klimaat van druk op antibiotica en steeds strengere productie-eisen, is het echter niet vanzelfsprekend om als veterinair farmaceutisch producent een breed assortiment in stand te houden of het antimicrobiële assortiment zelfs uit te breiden. U kunt er echter op rekenen dat wij als marktleider op dit gebied ons meer dan 100% inzetten om dit toch te bewerkstelligen.
Indien u advies wilt over de inzet van het meest geschikte antibioticum voor uw casus kunt u uiteraard contact opnemen met de specialisten van Dopharma.

Referenties (naast de SPC’s van de besproken producten):

1. Tijdschrift voor diergeneeskunde Deel 136 Aflevering 8, 1 augustus 2011
2. André G. Buret (2010) – Immuno-modulation and anti-inflammatory benefits of antibiotics: The example of tilmicosin – The Canadian journal for Veterinary Research, 2010; 74: 1–10.
3. AC Chin et al. Tilmicosin induces apoptosis in bovine peripheral neutrophils in the presence or in the absence of Pasteurella haemolytica and promotes neutrophil phagocytosis by macrophages. – Antimicrobial agents and chemotherapy, Sept. 2000,
p. 2465–2470.
4. Productinfo – SPC Huvepharma Tilmovet 250 mg/ml
5. Formularium vleeskalveren en vleesvee maart 2017. Beschikbaar via: https://www.knmvd.nl/app/uploads/sites/4/2019/09/wvab-formularium-vleeskalveren-en-vleesvee_230919.pdf

Tilmicosine doet meer dan je denkt

Tilmicosine is een antibioticum in de macroliden groep dat bij landbouwhuisdieren vaak wordt ingezet. In dit artikel leggen we uit waarom dit zo’n veelgebruikt molecuul is. Ook wordt informatie gegeven over de aandoening waarvoor dit product wordt ingezet, luchtwegproblemen bij kalveren.

Luchtwegproblemen bij kalveren

Het najaar en de winter zijn berucht om de problemen met zieke, hoestende kalveren. Deze luchtwegproblemen zijn het gevolg van indringers ter hoogte van de luchtwegen. De slijmlaag en trilhaartjes (eerstelijnsbescherming) werken normaliter mogelijke indringers naar buiten. Maar onder invloed van een aantal ziekteverwekkers en /of onder bepaalde omstandigheden, zoals stress of verminderde immuniteit door diarree werkt deze eerstelijnsbescherming niet voldoende. Dit kan resulteren in BRD (bovine respiratory disease). Dit ziektecomplex wordt meestal veroorzaakt door een verscheidenheid aan pathogenen, waaronder virussen (boviene respiratoire syncitieelvirus, parainfluenza-3, adenovirus, BVDV, BHV1, coronavirus), bacteriën (Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Histophilus somnus, Mycoplasma bovis), parasieten (longworm) en schimmels (Aspergillus), die, al dan niet in combinatie, kunnen leiden tot een ontsteking of allergische reactie en soms zelfs tot ernstige ziekte. Vooral jonge runderen tot één jaar oud zijn zeer gevoelig voor luchtwegproblemen. Bij deze diergroep veroorzaken luchtwegproblemen ook veel schade. Op korte termijn vanwege sterfte, behandelkosten en extra werk, maar vooral op lange termijn door groeiachterstand. Luchtwegproblemen zijn daarom een permanente bedreiging voor het inkomen van de veehouder.

Pasteurellacea

De belangrijkste bacteriële veroorzakers van longproblemen behoren tot de family Pasteurellacea. Mannheima haemolytica is zonder twijfel de belangrijkste, maar ook Pasteurella multocida en Histophilus somni worden dikwijls geïsoleerd uit monsters van zieke kalveren. Mannheimia haemolytica is een commensaal van de bovenste luchtwegen. Door allerlei stressfactoren kan de afweer van de kalveren verminderen, waardoor deze bacterie zich een weg kan banen naar de longen. Voorbeelden van zulke stressfactoren zijn verandering van voeding, weersveranderingen, hoge luchtvochtigheid, overbezetting. De bacteriële virulentiefactoren LPS en leucotoxine van Mannheimia en het geïnduceerde ontstekingsproces (infiltratie van neutrofielen) zijn verantwoordelijk voor de serieuze pathologie, weefselschade en mogelijke sterfte bij een infectie. Daarom is het van groot belang dat de ontstekingsreactie die optreedt bij een Mannheimia-infectie snel geremd wordt.

Aanpak van luchtwegproblemen

De aanpak van luchtwegaandoeningen op bedrijfsniveau moet vooral gericht zijn op preventie. Binnen die preventieve maatregelen is het in de eerste plaats nuttig om de eigen afweer van het dier te optimaliseren. Dit kan door te zorgen voor een optimaal biestmelkbeleid, een correct rantsoen en een op de bedrijfssituatie aangepast vaccinatiebeleid. Daarnaast is het ook belangrijk de omgevingsfactoren te optimaliseren. In de praktijk worden regelmatig antibacteriële middelen in gezet om de luchtweginfectie te bestrijden. De keuze van het antibioticum kan het best gemaakt worden aan de hand van een antibiogram. Daarnaast is het gebruik van ontstekingsremmers bij een luchtweginfectie zeker aan te raden.

Macroliden – tilmicosine

Tilmicosine, een antibioticum uit de macroliden groep, wordt bij landbouwhuisdieren dikwijls gebruikt om een respiratoire infectie te behandelen. En dit is niet verwonderlijk. Tilmicosine heeft naast een antibacteriële werking ook een aantal bijzondere eigenschappen, die de stof een unieke positie verlenen.

Werkingsmechanisme

Antibacteriële werking

Antibiotica uit de groep van de macroliden gaan een reversibele binding aan met de 50S subunit van het ribosoom. De 50S subunit is de grote subunit en is verantwoordelijk voor het samenvoegen van de verschillende aminozuren zodat deze één keten (peptide) vormen. Dit is voornamelijk afhankelijk van het enzym peptidyltransferase. In de aanwezigheid van macroliden worden dus alleen incomplete eiwitketens gevormd. Macroliden worden doorgaans geclassificeerd als bacteriostatisch. In sommige gevallen is het effect echter bactericide. Dit is afhankelijk van de concentratie van het antibioticum, de periode waarin de concentratie hoger is dan de MIC, de bacteriestam die behandeld wordt en de hoeveelheid bacteriën. Naast zijn activiteit tegen Gram-positieve bacteriën is tilmicosine ook actief tegen Pasteurella’s en Mycoplasma.

Post-antibiotisch effect

Het in vitro remmende effect van tilmicosine op de bacteriële eiwitsynthese houdt langer aan dan de tijd dat de concentratie van antibioticum boven de MIC is. Dit zogenaamde post-antibiotische effect (PAE) is afhankelijk van de concentratie en de duur van de blootstelling en geldt hoofdzakelijk voor Gram-positieve bacteriën. Het PAE kan tot enkele uren aanhouden en is dus klinisch relevant.

Immuno-modulerende werking

In in vitro en in vivo proeven werd aangetoond dat tilmicosine apoptose van bronchoalveolaire PMN (polymorfonucleaire neutrofiele granulocyten) en reductie van leukotriene B4 synthese in de long induceert, welke bijdragen aan de klinische werkzaamheid van tilmicosine. Tevens bevordert de PMN apoptose de fagocytische inname van PMN’s door macrofagen.

Figuur 1 Cellulaire accumulatie (ratio cellulaire ten opzichte van extracellulaire concentratie) van tilmicosine in alveolaire macrofagen (□) monocyten-macrofagen (+), mammaire epitheliale cellen ( o), en mammaire macrofagen (∆).

In alveolaire macrofagen, welke de fagocytosecellen in de longen zijn, accumuleert tilmicosine tot een buitengewoon niveau. Op vier uur tijd is de verhouding van de concentratie cellulair ten opzichte van de concentratie extracellulair 195.

Deze grote hoeveelheid antibioticum vergroot het vermogen van de fagocyt om de opgenomen bacteriën te vernietigen. De verklaring hiervoor is dat tilmicosine (base) lysosomotroop is en zich concentreert in de lysosomen van de macrofaag omwille van ion trapping. De aanwezigheid van twee aminegroepen in de structuur van tilmicosine zijn verantwoordelijk voor een hogere ionisatiegraad en opstapeling in de lysosomen. Hier onderscheidt tilmicosine zich van de andere macroliden met één aminogroep.

Farmacokinetische eigenschappen

Macroliden zijn lipofiele substanties die een zwak basisch karakter hebben. Daardoor zijn ze zeer instabiel in een zure omgeving en kunnen ze snel door middel van niet-ionische diffusie in weefsels met een lagere pH penetreren. Vooral in de long, lever, gal, nier, milt en het pleuraal en peritoneaal vocht bereiken ze hoge weefselconcentraties. Bovendien vertonen ze een zeer goede intracellulaire penetratie, voornamelijk in macrofagen. Na orale toediening aan kalveren via kunstmelk, wordt tilmicosine geabsorbeerd en gaat het snel van het serum naar zones met een lage pH. Hierdoor ontstaan zeer lage serumconcentraties, maar worden er hoge tilmicosine concentraties gevonden in het longweefsel, al zes uur na het begin van de behandeling. Bij kalveren blijft tilmicosine daar in therapeutische concentraties aanwezig tot 60 uur na de laatste toediening.

In de lever worden macroliden voor ongeveer 50% omgezet in werkzame en onwerkzame metabolieten. Excretie vindt voornamelijk plaats via de gal. Via de nieren wordt 5 – 20% van de toegediende dosis in werkzame vorm uitgescheiden.

Resistentie

Resistentie tegen macroliden kan snel ontstaan en wordt meestal door een plasmide overgedragen. Deze resistentie kan via drie verschillende mechanismen optreden:

  • Het wijzigen van de bindingsplaats op het ribosoom waardoor het macrolide niet meer kan binden op nieuw gevormde ribosomen.
  • De actieve afvoer van macroliden uit de bacteriële cel.
  • Hydrolyse van de lactonenring door esterasen.

Contra-indicaties en bijwerkingen

De veiligheidsmarge bij gebruik van tilmicosine is relatief klein. Overdosering kan leiden tot cardiotoxiciteit met mogelijke sterfte als gevolg. Het molecuul mag parenteraal alleen worden toegediend door de dierenarts.

Tilmovet® 250 mg/ml – REG NL 10560

Tilmicosine kan ingezet worden op allerlei manieren. In het gamma van Dopharma hebben we Tilmovet® 250 mg/ml, een oplossing voor oraal gebruik voor de doeldieren kalf, varken, kip en kalkoen. De oplossing kan worden gebruikt voor toediening in drinkwater of kalvermelk. Voor kalveren is Tilmovet® 250 mg/ml geïndiceerd voor koppelbehandeling van luchtweginfecties geassocieerd met Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Mycoplasma dispar en Mycoplasma bovis.

De dosering voor kalveren is 12,5 mg tilmicosine per kg lichaamsgewicht, twee maal daags, gedurende 3 tot 5 dagen. Dit komt overeen met 1 ml product voor 20 kg lichaamsgewicht tweemaal daags gedurende 3 tot 5 dagen. De opname van gemedicineerde melk is afhankelijk van de klinische conditie van de dieren. Teneinde een juiste dosering te verkrijgen, dient de concentratie van het product in de kalvermelk dienovereenkomstig te worden aangepast. De wachttijd vlees voor kalveren is 42 dagen.

Tildosin® 300mg/ml – REG NL 117947

De injecteerbare vorm van tilmicosine, Tildosin® 300 mg/ml, kan worden ingezet bij runderen en schapen voor de behandeling van luchtwegaandoeningen geassocieerd met Mannheimia haemolytica en Pasteurella multocida. Bij schapen kan tilmicosine ook worden ingezet als behandeling van rotkreupel veroorzaakt door Dichelobacter nodosus en Fusobacterium necrophorum en voor de behandeling van acute mastitis veroorzaakt door Staphylococcus aureus en Mycoplasma agalactiae.

De dosering voor kalveren is 10 mg tilmicosine per kg lichaamsgewicht wat overeenkomt met 1 ml product per 30 kg lichaamsgewicht. De wachttijd voor vlees bedraagt 70 dagen; voor melk 36 dagen.

Omdat het injecteren van tilmicosine niet zonder risico’s is, mag Tildosin uitsluitend door de dierenarts worden toegediend.

Conclusie

Bacteriële longproblemen bij runderen moeten vlug en effectief worden aangepakt zodat blijvende schade aan de longen voorkomen wordt. Naast een aantal preventieve middelen die kunnen worden genomen en is het raadzaam om kalveren te behandelen met een werkzaam antibioticum. Het antibioticum tilmicosine onderscheidt zich van andere moleculen omdat het naast een antibacteriële werking ook immunomodulerende eigenschappen bezit.

Gelieve de SPC te raadplegen voor uitgebreide informatie over onze producten.

Referenties

  1. Alex C. Chin et al. (2000) – Tilmicosin induces apoptosis in bovine peripheral neutrophils in the presence or in the absence of Pasteurella haemolytica and promotes neutrophil phagocytosis by macrophages. – Antimicrobial agents and chemotherapy, Sept. 2000,
  2. 2465–2470.
  3. André G. Buret (2010) – Immuno-modulation and anti-inflammatory benefits of antibiotics: The example of tilmicosin – The Canadian journal for Veterinary Research, 2010; 74: 1–10.
  4. R. N. Gourlay (1989) – Effect of a new macrolide antibiotic (tilmicosin) on pneumonia experimentally induced in calves by Mycoplasma bovis and Pasteurella haemolytica – Research in Veterinary Science 1989, 47, 84-89.
  5. Bernard Scorneaux (1999) – Intracellular accumulation, subcellular distribution, and efflux of Tilmicosin in bovine mammary, blood, and lung cells – Journal of Dairy Science, July 1999.
  6. Wilson D. LEE (2004) – Tilmicosin-induced bovine neutrophil apoptosis is cell-specific and downregulates spontaneous LTB4 synthesis without increasing Fas expression – Vet. Res. 35.
  7. Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik 2016.
  8. Giguire – Antimicrobial therapy in veterinary medicine – fourth edition.