Berichten

Stabiliteit drinkwatermedicatie

Invloed van biociden op gemedicineerd drinkwater

In Nederland worden diergeneesmiddelen voor varkens en pluimvee relatief vaak toegediend via het drinkwater. Tegelijkertijd worden op varkens- en pluimveebedrijven ook vaak biociden gebruikt om het gebruikte bronwater te ontsmetten of om de drinkwaterleidingen te reinigen. Onlangs onderzocht het Franse ANSES de invloed van natriumhypochloriet en waterstofperoxide op enkele veelgebruikte antibiotica. In dit artikel delen we de resultaten van dit onderzoek.

Toename van drinkwatermedicatie in Europa

Indien groepen varkens, kippen of kalkoenen met een diergeneesmiddel behandeld moeten worden, kiest men in Nederland vaak voor toediening via het drinkwater. Het gebruik van deze toedieningsweg is ook voor antibiotica de afgelopen tien jaar gestegen. Dit komt doordat sindsdien in Nederland geen antibiotica bevattende premixen meer in het voer gemengd worden. In verschillende andere Europese landen wordt de toedieningsweg via het voer nog wel veel gebruikt. Hieronder ziet u een grafiek uit het meest recente ESVAC-rapport1. In deze grafiek worden de verschillende toedieningsvormen van antibiotica bij voedselproducerende dieren weergegeven voor 31 Europese landen in 2017. Te zien is dat van het totale antibioticumgebruik de orale toedieningsweg in de meeste landen het belangrijkste is. Daarnaast zien we grote verschillen per land in de toepassing van premixen.

Grafiek antibioticumgebruik per land Europa

Sinds vorig jaar zien we echter in enkele “premix-landen” een verschuiving van voermedicatie naar drinkwatermedicatie. Hiermee wordt geanticipeerd op de nieuwe Europese diergeneesmiddelenverordening2 die in januari 2022 van kracht wordt. Hierin worden namelijk bepaalde restricties opgelegd voor het gebruik van feedmixen met antibiotica. Zo mag er slechts voor een duur van twee weken voorgeschreven worden en mogen er geen antibiotica bevattende feedmixen gecombineerd worden. Belangrijker nog is dat het preventief gebruik van antibiotica in de gehele EU verboden wordt.

Prudent use

Drinkwatermedicatie heeft vele voordelen ten opzichte van voermedicatie en past ook beter in het verantwoord en rationeel gebruik van antibiotica. Zo kan een behandeling snel gestart worden en kan een behandeling beperkt worden tot één of enkele afdelingen binnen een bedrijf. Het toepassen van drinkwatermedicatie vereist echter wel een deugdelijke installatie (een goed werkende doseerpomp), nauwkeurig doseren en een goede hygiëne. Daarnaast is het belangrijk om de kwaliteit en de eigenschappen van het gebruikte drinkwater te kennen. Eigenschappen van het drinkwater kunnen namelijk van invloed zijn op de oplosbaarheid en stabiliteit van het gebruikte diergeneesmiddel.

Recent onderzoek van ANSES: CABALE-project 2019

Biociden of ontsmettingsmiddelen worden veelvuldig gebruikt in drinkwater voor zowel mensen als dieren. Bij gebruik van bronwater bij dieren wordt er vaak op het veehouderijbedrijf zelf een biocide aan het water toegevoegd. De kwaliteit van drinkwater is immers belangrijk voor de gezondheid van de dieren en daarmee ook voor de productie van veilig voedsel. Twee veel gebruikte biociden zijn natriumhypochloriet en waterstofperoxide. Behalve voor het ontsmetten van de bron worden deze biociden ook gebruikt voor het reinigen van de drinkwaterleidingen. Maar wat is eigenlijk het effect van deze biociden op de stabiliteit van de gebruikte diergeneesmiddelen in drinkwater?
Om dit te onderzoeken en met in het achterhoofd de verschuiving van behandeling via voer naar behandeling via drinkwater, onderzocht het Franse ANSES de invloed van twee biociden op drinkwatermedicatie in het CABALE-project3. De resultaten van dit onderzoek zijn onlangs gepubliceerd en worden hieronder samengevat.

Materiaal en methoden

Van zes veelgebruikte antibiotica werd de stabiliteit in drinkwater onderzocht wanneer deze in combinatie met natriumhypochloriet (0,5 ppm actief chloor) of waterstofperoxide (50 ppm) werden gebruikt. De stabiliteit van doxycycline, amoxicilline, sulfadiazine (+ trimethoprim), sulfadoxine (+ trimethoprim), tiamuline en colistine werd vergeleken in oplossingen met en zonder biocide.

  • Er werd zowel zacht water met een lage pH (3,4 ⁰dH, pH 6) als hard water met een hoge pH (19,6⁰ dH, pH 8) gebruikt en er werden oplossingen met verschillende concentraties diergeneesmiddel getest (zowel geconcentreerde vooroplossingen als verdunde eindoplossingen; conform SPC).
  • De geconcentreerde vooroplossingen werden op drie tijdstippen onderzocht: direct na oplossen (T0), 6 uur later (T6) en 24 uur later (T24).
  • De verdunde eindoplossingen werden direct na het doorverdunnen onderzocht op T0’ en T24’ én zes uur later op respectievelijk T6’ en T30’.
  • Een oplossing werd als onstabiel beschouwd indien er ≥ 10% van de werkzame stof verdwenen was (p<0,05).

Resultaten

Bij gebruik van waterstofperoxide als biocide zag men alleen bij amoxicilline degradatie optreden. Dit gebeurde zowel in hard als in zacht water. De degradatie van amoxicilline varieerde van 12% tot 73%. Bij doxycycline, tiamuline, colistine en beide sulfonamiden zag men geen afbraak.
Het gebruik van natriumhypochloriet had echter een significant effect op bijna alle werkzame stoffen. Alleen de sulfonamiden bleven stabiel. Het gebruik van natriumhypochloriet in hard water met een hoge pH veroorzaakte meer degradatie dan in zacht water met een lage pH. Een mogelijke reden kan zijn dat in hard water met een hoge pH meer natriumhypochloriet nodig is om tot 0,5 ppm actief chloor te komen. Indien men echter een zuur diergeneesmiddel toevoegt aan dit harde water, zal de pH van de oplossing dalen en zal er vervolgens meer actief chloor beschikbaar komen. Hierdoor kan er meer actief chloor inwerken op het diergeneesmiddel met meer degradatie tot gevolg.

Conclusie

Deze studie laat zien dat er rekening gehouden moet worden met degradatie van antibiotica indien tegelijkertijd biociden in het drinkwater worden gebruikt. De gevonden resultaten kunnen echter niet geëxtrapoleerd worden naar alle producten met dezelfde werkzame stoffen omdat er soms een duidelijk verschil werd gezien tussen producten met dezelfde werkzame stof (maar met een andere formulering). Opvallend was dat van de geteste antibiotica alleen sulfonamiden niet werden afgebroken in de testomstandigheden.

Advies

Indien een reactie met biociden leidt tot afbraak van de werkzame stof, dan heeft dat tot gevolg dat er te laag gedoseerd wordt. Dit zal de effectiviteit van de behandeling beïnvloeden en zal de kans op inductie van antibioticaresistentie verhogen.
Behalve deze negatieve effecten is er nog een ander gevaar dat ontstaat bij degradatie van diergeneesmiddelen door invloed van biociden. Bij degradatie van de werkzame stof ontstaan namelijk degradatieproducten. Soms hebben deze degradatieproducten nog enige gewenste activiteit maar er kunnen ook toxische afbraakproducten gevormd worden. Er zijn gevallen bekend waarbij deze toxische afbraakproducten ernstige klinische symptomen bij dieren hebben veroorzaakt.
Ons advies voor veehouders en dierenartsen is derhalve om goed op de hoogte te zijn van de drinkwaterkwaliteit op veehouderijbedrijven. Dit is niet alleen belangrijk voor de gezondheid en de productie van de dieren maar ook wanneer drinkwatermedicatie wordt toegepast. Hierbij zijn o.a. hardheid en pH belangrijk voor de oplosbaarheid en stabiliteit van de diergeneesmiddelen. Ook moet er rekening gehouden worden met het gebruik van biociden. Deze worden in de praktijk vaak toegepast om bronwater te ontsmetten.
Indien er een diergeneesmiddel via het drinkwater toegediend moet worden is het verstandig om (tijdelijk) leidingwater te gebruiken. Indien dit niet mogelijk is en de kwaliteit van het gebruikte bronwater dit toelaat kan men tijdelijk, zolang er gemedicineerd drinkwater wordt verstrekt, het drinkwater niet ontsmetten. Als de kwaliteit van het bronwater het niet toelaat om niet te ontsmetten dan is het raadzaam om tijdens de drinkwatermedicatie de laagst mogelijke dosering van het ontsmettingsmiddel te gebruiken of een andere toedieningsweg te kiezen.

Referenties

1. European Medicines Agency, European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption, 2019, Sales of veterinary antimicrobial agents in 31 European countries in 2017, (EMA/294674/2019)
2. Regulation (EU) 2019/6 of the European Parliament and of the Council of 11 December 2018 on veterinary medicinal products and repealing Directive 2001/82/EC, (http://data.europa.eu/eli/reg/2019/6/oj)
3. Guichard P et al. Impact du traitement des eaux d’abreuvement des porcs, des volailles et des lapins par les biocides sur la stabilité des antibiotiques. Maisons-Alfort Cedex: ANSES-project CABALE; 2019. Beschikbaar via: https://www.anses.fr/fr/system/files/Article%20cadre%20Cabale.pdf

Doxycycline als oplossing bij varkens?

Gebruik van doxycycline

Doxycycline wordt relatief veel gebruikt voor de behandeling van respiratoire infecties bij varkens. Het is breed werkzaam, bekend in gebruik en normaal gesproken goed beschikbaar. Is het echter altijd de beste keuze en wat is bij beperkte beschikbaarheid het beste alternatief?

Beschikbaarheid van doxycycline

Op dit moment merken wij dat door beperkte productie in China, doxycycline moeilijker verkrijgbaar is dan normaal. Tegelijkertijd zien we door deze minder goede beschikbaarheid de prijs van de grondstof en het eindproduct stijgen. De afgelopen weken hebben we daarom regelmatig vragen ontvangen welke werkzame stoffen en producten als alternatief bij varkens gebruikt kunnen worden. In dit artikel hebben wij een overzicht gemaakt van de producten die als alternatief kunnen dienen voor de behandeling van bacteriële luchtweginfecties bij varkens.

Assortiment van Dopharma

De belangrijkste infecties die (conform SPC) met Doxylin® 100% behandeld kunnen worden zijn infecties met Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica en Actinobacillus pleuropneumoniae. Tetracycylines zijn in het algemeen ook werkzaam tegen Mycoplasmata. In de SPC van Doxylin 100% wordt M. hyorhinis vernoemd. Hieronder ziet u een selectie van de bij Dopharma beschikbare producten voor drinkwatermedicatie die bij respiratoire infecties bij varkens gebruikt mogen worden.

Tabel 1 - assortiment Dopharma met geregistreerde indicaties sat betreft respiratoire infecties bij het varken

Belangrijke eigenschappen per product

Oxytetracycline HCl is een wateroplosbaar poeder en bevat 100% oxytetracyclinehydrochloride. Oxytetracycline behoort net als doxycycline tot de tetracyclines. Het werkingsspectrum en –mechanisme zijn dan ook vergelijkbaar. De farmacokinetische eigenschappen van oxytetracycline zijn echter minder gunstig dan die van doxycycline wat betreft respiratoire infecties: door de lagere vetoplosbaarheid van oxytetracycline wordt er een minder hoge concentratie in longweefsel bereikt.
De beschikbaarheid van oxytetracycline is op dit moment net als doxycycline beperkt en lijkt daarom geen goed alternatief voor doxycycline.

Amoxy Active® 697 mg/g is een wateroplosbaar poeder dat 80% amoxicilline trihydraat bevat (dit komt overeen met 69,7% amoxicilline). Amoxicilline is een aminopenicilline en interfereert met de bacteriële celwandsynthese. Hierdoor heeft het een bactericide werking. Amoxy Active 697 mg/g is o.a. geïndiceerd voor de behandeling van luchtweginfecties door gevoelige micro-organismen. Omdat penicillines de celwand als target hebben zijn ze echter niet werkzaam tegen Mycoplasmata. Ook de behandeling van Bordetella bronchiseptica infecties is meestal niet effectief omdat Bordetella’s vaak lactamasen produceren die penicllines enzymatisch afbreken. Amoxicilline werkt dus minder breed dan de tetracyclines. Belangrijk is ook dat amoxicilline in Nederland een tweede keus middel is.

T.S.-Sol® (20/80) is een orale oplossing en bevat opgeteld 10% trimethoprim en sulfamethoxazol. Het product T.S.-Sol® 20/100 bevat 12% van dezelfde werkzame stoffen. Trimethoprim en sulfonamiden werken synergistisch en remmen de bacteriële DNA-synthese. De combinatie van werkzame stoffen heeft een bactericide activiteit. De goede oplosbaarheid van deze producten is niet voor de hand liggend omdat beide werkzame stoffen slecht oplosbaar zijn en ook nog bij verschillende pH’s hun optimale oplosbaarheid in water vertonen. Vanwege de specifieke formulering worden beide Dopharma-producten echter al jarenlang succesvol ingezet als drinkwatermedicatie. Over het algemeen zijn deze producten zeer effectief voor de behandeling van pleuropneumonie.

Enterflume® Varken is een wateroplosbaar poeder en bevat 50% flumequine. Flumequine behoort tot de quinolonen en remt de DNA-synthese van bacteriën. De opname vanuit het darmkanaal en de verdeling over de verschillende organen is goed. Flumequine is een bactericide breedspectrum antibioticum en het betreft een tweede keus middel.

Lincomycine® 20% is een wateroplosbaar poeder maar mag ook over het voer gebruikt worden. Het bevat 20% lincomycine hydrochloride en remt de bacteriële eiwitsynthese. De opname vanuit de darm en de verspreiding naar de verschillende weefsels is goed. Hierdoor zijn de weefselconcentraties vaak hoger dan de serumconcentraties. Wat betreft luchtwegaandoeningen voor varkens is Lincomycine 20% alleen geregistreerd voor M. hyopneumoniae.

Vetmulin® 450 mg/g Granules is een wateroplosbaar poeder en bevat 45% tiamuline waterstoffumaraat. Tiamuline behoort tot de pleuromutilines en remt de bacteriële eiwitsynthese. Na orale toediening wordt tiamuline goed vanuit de darm opgenomen en wijd verspreid door het lichaam. Het concentreert zich in de longen, in de lever en in leucocyten. Tiamuline is daarom een interessante molecule om respiratoire infecties bij varkens te behandelen. Echter vanwege de goede effectiviteit tegen Brachyspira spp. wordt dit diergeneesmiddel vaak gereserveerd voor deze indicatie.

Tylogran® 1000 mg/g is ook een wateroplosbaar poeder en bevat 100% tylosine tartraat. Tylosine behoort tot de macroliden en remt ook de eiwitsynthese. De opname vanuit de darm en de verspreiding naar de weefsels is goed. Het werkingsspectrum (vooral Gram positief en Mycoplasmata) en de geregistreerde luchtwegindicaties zijn smal vergeleken met doxycycline.

Tilmicosine als goed alternatief voor doxycycline

Tilmovet® 250 mg/ml is een orale oplossing. Dit product bevat 25% tilmicosine en deze werkzame stof behoort ook tot de macroliden. Tilmicosine wordt na orale toediening goed opgenomen en verspreidt zich snel naar weefsels met een lage pH. Zes uur na de start van de behandeling worden er al tilmicosine concentraties in de longen gevonden. Het is bekend dat tilmicosine zich concentreert in alveolaire macrofagen van het varken1. Behalve een goede oplosbaarheid en goede farmacokinetische eigenschappen voor de behandeling van luchtweginfecties heeft tilmicosine nog enkele bijzondere voordelen:

  • In de alveolaire macrofagen wordt de vermeerdering van PRRS-virus geremd2,3.
  • Tilmicosine heeft anti-inflammatoire eigenschappen waardoor de heftige ontstekingsreactie, die bij bacteriële luchtweginfecties vaak ontstaat, wordt verminderd4.
  • Tilmicosine heeft een belangrijk Post Antibiotisch Effect (PAE): na het stoppen van de behandeling blijft er gedurende twee dagen een effectieve concentratie aanwezig in serum en longen5.

Al met al bevat Tilmovet 250 mg/ml een interessant molecuul voor de behandeling van bacteriële luchtweginfecties bij het varken. Het is hiermee een zeer geschikt alternatief voor de behandeling met doxycycline. Ook in het Formularium6 van de WVAB heeft tilmicosine vaak de voorkeur boven andere eerste keus middelen.

Tabel 2 - Eerste en tweede keus antimicrobiële middelen per indicatie bij respiratoire infecties bij varkens volgens het formularium

Discussie

Is doxycycline de beste keuze voor de behandeling van luchtweginfecties bij varkens? Ondanks dat doxycycline zeer waardevol is als diergeneesmiddel in de tool-box van de dierenarts is het antwoord nee. Ook tilmicosine, wat een zeer goed alternatief is voor doxycycline, is niet bij voorbaat de beste keuze voor elke behandeling. Het is Good Veterinary Practice om iedere casus apart te bekijken en te handelen naargelang de bedrijfsspecifieke omstandigheden.

Prudent use van antibiotica betekent zowel een verantwoord gebruik als het rationeel gebruik van deze diergeneesmiddelen. Onder verantwoord gebruik verstaan we de inzet van antibiotica alleen als het echt nodig is. Alle omstandigheden die een invloed op infecties hebben moeten geoptimaliseerd worden. Denk hierbij aan voeding, huisvesting, management, biosecurity maar ook aan het preventief gebruik van vaccins en supplementen op risicomomenten. Rationele toepassing van antibiotica betekent de inzet van de meest geschikte werkzame stof of zelfs het meest geschikte product voor elke casus. Het begint hierbij met een juiste diagnose. Doordat er het afgelopen decennium veel aandacht is geweest voor verantwoord antibioticumgebruik, heeft de sector een enorme reductie kunnen bewerkstelligen. Dit heeft tot gevolg gehad dat veel bedrijven “schoner” zijn geworden en dat mono-infecties van bacteriën meer voorkomen dan vroeger. Hierdoor is niet altijd een breed werkzaam antibioticum automatisch de beste keuze. Met behulp van een juiste diagnose, kennis van farmacodynamiek & farmacokinetiek en kennis van de antibioticagevoeligheid van te bestrijden bacteriën kan zo het diergeneesmiddel gekozen worden waarvan de beste effectiviteit verwacht kan worden. Dit helpt in verdere reductie van antibioticagebruik en kan zelfs het risico op resistentieontwikkeling verminderen. Ook de praktische toepasbaarheid van een product is een belangrijke overweging: oplosbaarheid, stabiliteit en specifieke toepassing (bijvoorbeeld continue dosering of puls-dosering) zijn bij drinkwatermedicatie zeer belangrijk. De bedrijfsspecifieke omstandigheden kunnen tenslotte mede bepalen of een bepaald product of een bepaalde toedieningsweg geschikt is voor het bedrijf.

Dopharma is er zich van bewust dat u als dierenarts een brede keuze moet hebben om antibiotica rationeel voor te kunnen schrijven. In het huidige klimaat van druk op antibiotica en steeds strengere productie-eisen, is het echter niet vanzelfsprekend om als veterinair farmaceutisch producent een breed assortiment in stand te houden of het antimicrobiële assortiment zelfs uit te breiden. U kunt er echter op rekenen dat wij als marktleider op dit gebied ons meer dan 100% inzetten om dit toch te bewerkstelligen.

Indien u advies wilt over de inzet van het meest geschikte antibioticum voor uw casus kunt u uiteraard contact opnemen met de specialisten van Dopharma.

Referenties (naast de SPC’s van de besproken producten)

1. Scorneaux B & Shryock TR. Intracellular accumulation, subcellular distribution and efflux of tilmicosin in swine phagocytes. J. vet. Pharmacol. Therap. 1998;21:257-268
2. Du Y et al. Antiviral activity of tilmicosin for type 1 and type 2 porcine reproductive and respiratory syndrome virus in cultured porcine alveolar macrophages. J Antivir Antiretrovir. 2011;3(3):28-33
3. Lin C-N et al. Tilmicosin reduces PRRSV loads in pigs in vivo. J Agricult Sci. 2016; 8(1):154-162
4. Paradis MA et al. PulmotilTM in piglets infected with Actinobacillus pleuropneumoniae: effects on apoptosis, leukotriene B4, and inflammation of the lung. Proceedings of the 18th IPVS; 2004 jun 27-jul 1; Hamburg, Germany
5. Karankolova M et al. Efficacy of an alternative Tilmovet® treatment scheme in pigs. Proceedings of the 23th IPVS; 2014 Jun 8-11; Cancun, Mexico
6. Van Duijkeren et al. Formularium varken. Houten: WVAB van de KNMvD; 2019. Beschikbaar via: https://www.knmvd.nl/app/uploads/sites/4/2019/09/formularium-varken_230919.pdf