“Dan past u de registratie toch even aan”

Alle diergeneesmiddelen in Nederland zijn geregistreerd in overeenstemming met de huidige Europese regelgeving, in het bijzonder richtlijn 2001/82/EC (gewijzigd door 2004/28/EC). Dat wil zeggen dat de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het middel niet alleen zijn beoordeeld alvorens registratie werd verleend maar ook herhaaldelijk zijn herzien tijdens verlengingsprocedures, wijzigingsaanvragen en middels post-marketing bewaking (farmacovigilantie).

Echter, bij het gebruik van antimicrobiële middelen volgens formularia in relatie tot de registratie (SPC / SPK; Samenvatting van de Product Kenmerken), ontstaan zo nu en dan knelpunten. De voornaamste zijn:

• beperkte indicatiestelling;
• gebrek aan werkzaamheid;
• onjuiste dosering en/of doseringsduur.

Van practici die tegen knelpunten aanlopen, horen wij regelmatig “dan past u de registratie toch even aan”. Dat dit voor de industrie een haast onmogelijke opgave is, wordt toegelicht in dit artikel.

Knelpunten in de werkzaamheid

Genoemde knelpunten zijn alleen gerelateerd aan de werkzaamheid van een diergeneesmiddel. Hoe wordt werkzaamheid onderbouwd in het registratiedossier? Voor zowel nieuwe registratie-aanvragen als voor wijzigingen in bestaande registraties moet worden voldaan aan Europese richtsnoeren. Dit betekent dat een groot aantal studies moet worden uitgevoerd. Naast onderzoek naar de farmacologie, moet er in klinische studies gezocht worden naar de optimale dosering en doseringsduur bij de gewenste indicaties. Tenslotte moet de verwachte werkzaamheid worden bevestigd in het veld middels veldstudies.

Bij wijzigingen in indicaties of doseringsvoorschrift moet het dossierdeel Werkzaamheid worden aangepast en opnieuw worden beoordeeld. Maar hier blijft het vaak niet bij. Bij wijzigingen in doseringen of doseringsduur, moeten ook andere delen van het registratiedossier worden geherevalueerd. Wanneer bijvoorbeeld een dosering wordt verhoogd, zal er opnieuw een wachttermijn moeten worden vastgesteld en naar de tolerantie bij het doeldier moeten worden gekeken. Ook de effecten op het milieu kunnen anders zijn, hetgeen kan leiden tot additionele ecotoxiciteitsstudies.

Kortom, een op het oog simpele aanpassing brengt met zich mee dat het registratiedossier grotendeels opnieuw moet worden samengesteld. Dit vergt grote financiële investeringen van de veterinair farmaceutische industrie, waarbij de return on investment laag is. Dit komt met name door het gebrek aan dataprotectie/dossierbescherming voor innovaties (herontwikkeling en het door ontwikkelen) aan bestaande registraties. Ik kom hier later nog op terug.

Registratieprocedure

De registratie van diergeneesmiddelen is al lang geen nationale aangelegenheid meer. Er is Europese regelgeving, er zijn Europese richtsnoeren, Europese registratieprocedures, Europese beoordeling van dossiers en Europese SPCs. R&D programma’s binnen de farmaceutische bedrijven worden vanuit Europees perspectief vastgesteld. Dit alles met als doel de registratie van diergeneesmiddelen binnen de EU te harmoniseren.
Nationale aanpassing van een registratie is voor centraal (gehele EU) geregistreerde diergeneesmiddelen of diergeneesmiddelen die in meerdere EU lidstaten zijn toegelaten middels decentrale/wederzijdse erkenningsprocedures, procedureel niet mogelijk. Voor nationaal geregistreerde middelen kan dit wel, maar dit kan leiden tot disharmonisatie met identieke middelen die nationaal zijn toegelaten in andere lidstaten, hetgeen niet wenselijk is.
De veterinair farmaceutische industrie is bereid om fors te investeren in onderhoud en uitbreiding van bestaande registraties. Uiteraard binnen de Europese regelgeving. Het registratieproces mag immers niet worden ondermijnd, want dat zou het level-playing field verstoren.

Bekende substanties

De waarde van bekende (antimicrobiële) substanties staat buiten kijf. Er valt nog veel te winnen binnen deze productgroep: uitbreiding van doeldieren, indicaties, andere toedieningsroutes, optimalisering van dosering/doseringsduur.
Echter, door het gebrek aan incentives waardoor de investering niet kan worden terug verdiend, wordt er nauwelijks geïnnoveerd. Het grote pijnpunt hier is het gebrek aan dataprotectie voor alle nieuwe onderzoeksgegevens die worden gegenereerd t.b.v. het doorontwikkelen van  bestaande registraties.

Dataprotectie

De huidige regelgeving voorziet in een protectieperiode van 10 jaar. Deze start bij de eerste registratie van een werkzame stof in een willekeurige productformulering  door een registratiehouder. Let op: deze protectieperiode is dus niet gekoppeld aan een specifieke registratie.
Voor de toevoeging van een voedselproducerend doeldier wordt 1 jaar extra gegeven (wat  gezien de hoge investeringen veel te kort is) met een maximum van 3 jaar voor 3 extra doeldieren, mits de doeldieruitbreiding wordt gerealiseerd binnen 5 jaar na de eerste registratie. Voor “oude” registraties betekent doeldieruitbreiding dus geen dossierbescherming.
Voor andere innovaties is er niet voorzien in extra dataprotectie! Elke verdere ontwikkeling wordt hierdoor verlamd.

Een voorbeeld: een registratiehouder registreert een wateroplosbaar poeder met substantie “a” voor kippen, en krijgt daarvoor een protectieperiode van 10 jaar.
Indien diezelfde registratiehouder 6 jaar later een tablet met substantie “a” registreert voor honden, geldt voor deze nieuwe farmaceutische vorm en nieuw doeldier slechts een protectieperiode van (10 minus 6) 4 jaar.
Als diezelfde registratiehouder 10 jaar na afgifte van de registratie van het wateroplosbaar poeder voor kippen, een injectiepreparaat ontwikkelt en registreert met substantie “a” voor varkens, is er geen enkele dataprotectie.
Zodra de dataprotectieperiode is verstreken, kan een andere registratiehouder relatief eenvoudig een generiek op de markt brengen, waardoor de registratiehouder die de innovatie heeft bekostigd exclusiviteit verliest, geconfronteerd wordt met prijsverlagingen en marktaandeel verliest.

In bovenstaand voorbeeld, kan deze situatie zich vrijwel direct voordoen nadat de registratie voor varkens is afgegeven en het middel op de markt is; dus voordat de “innovator” kans heeft gehad een stukje investering terug te krijgen laat staan wat te verdienen.

Innovatie

Het afgelopen decennium is er weinig geïnnoveerd in de veterinair farmaceutische industrie. Het ontbreken van passende dataprotectie is hiervoor niet de enige reden, maar wel de belangrijkste!
Zolang innovatie niet gestimuleerd wordt door bescherming van nieuwe onderzoeksgegevens, zal deze situatie niet verbeteren. Momenteel loopt er een traject waarin de Europese regelgeving op het gebied van diergeneesmiddelen wordt herzien. Er zijn grote veranderingen op komst!  Laat passende data-protectie, waarbij een balans is gevonden tussen stimulering van innovatie en het bieden van concurrentiemogelijkheden, daar één van zijn.