Berichten

Doxycycline als oplossing bij varkens?

Gebruik van doxycycline

Doxycycline wordt relatief veel gebruikt voor de behandeling van respiratoire infecties bij varkens. Het is breed werkzaam, bekend in gebruik en normaal gesproken goed beschikbaar. Is het echter altijd de beste keuze en wat is bij beperkte beschikbaarheid het beste alternatief?

Beschikbaarheid van doxycycline

Op dit moment merken wij dat door beperkte productie in China, doxycycline moeilijker verkrijgbaar is dan normaal. Tegelijkertijd zien we door deze minder goede beschikbaarheid de prijs van de grondstof en het eindproduct stijgen. De afgelopen weken hebben we daarom regelmatig vragen ontvangen welke werkzame stoffen en producten als alternatief bij varkens gebruikt kunnen worden. In dit artikel hebben wij een overzicht gemaakt van de producten die als alternatief kunnen dienen voor de behandeling van bacteriële luchtweginfecties bij varkens.

Assortiment van Dopharma

De belangrijkste infecties die (conform SPC) met Doxylin® 100% behandeld kunnen worden zijn infecties met Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica en Actinobacillus pleuropneumoniae. Tetracycylines zijn in het algemeen ook werkzaam tegen Mycoplasmata. In de SPC van Doxylin 100% wordt M. hyorhinis vernoemd. Hieronder ziet u een selectie van de bij Dopharma beschikbare producten voor drinkwatermedicatie die bij respiratoire infecties bij varkens gebruikt mogen worden.

Tabel 1 - assortiment Dopharma met geregistreerde indicaties sat betreft respiratoire infecties bij het varken

Belangrijke eigenschappen per product

Oxytetracycline HCl is een wateroplosbaar poeder en bevat 100% oxytetracyclinehydrochloride. Oxytetracycline behoort net als doxycycline tot de tetracyclines. Het werkingsspectrum en –mechanisme zijn dan ook vergelijkbaar. De farmacokinetische eigenschappen van oxytetracycline zijn echter minder gunstig dan die van doxycycline wat betreft respiratoire infecties: door de lagere vetoplosbaarheid van oxytetracycline wordt er een minder hoge concentratie in longweefsel bereikt.
De beschikbaarheid van oxytetracycline is op dit moment net als doxycycline beperkt en lijkt daarom geen goed alternatief voor doxycycline.

Amoxy Active® 697 mg/g is een wateroplosbaar poeder dat 80% amoxicilline trihydraat bevat (dit komt overeen met 69,7% amoxicilline). Amoxicilline is een aminopenicilline en interfereert met de bacteriële celwandsynthese. Hierdoor heeft het een bactericide werking. Amoxy Active 697 mg/g is o.a. geïndiceerd voor de behandeling van luchtweginfecties door gevoelige micro-organismen. Omdat penicillines de celwand als target hebben zijn ze echter niet werkzaam tegen Mycoplasmata. Ook de behandeling van Bordetella bronchiseptica infecties is meestal niet effectief omdat Bordetella’s vaak lactamasen produceren die penicllines enzymatisch afbreken. Amoxicilline werkt dus minder breed dan de tetracyclines. Belangrijk is ook dat amoxicilline in Nederland een tweede keus middel is.

T.S.-Sol® (20/80) is een orale oplossing en bevat opgeteld 10% trimethoprim en sulfamethoxazol. Het product T.S.-Sol® 20/100 bevat 12% van dezelfde werkzame stoffen. Trimethoprim en sulfonamiden werken synergistisch en remmen de bacteriële DNA-synthese. De combinatie van werkzame stoffen heeft een bactericide activiteit. De goede oplosbaarheid van deze producten is niet voor de hand liggend omdat beide werkzame stoffen slecht oplosbaar zijn en ook nog bij verschillende pH’s hun optimale oplosbaarheid in water vertonen. Vanwege de specifieke formulering worden beide Dopharma-producten echter al jarenlang succesvol ingezet als drinkwatermedicatie. Over het algemeen zijn deze producten zeer effectief voor de behandeling van pleuropneumonie.

Enterflume® Varken is een wateroplosbaar poeder en bevat 50% flumequine. Flumequine behoort tot de quinolonen en remt de DNA-synthese van bacteriën. De opname vanuit het darmkanaal en de verdeling over de verschillende organen is goed. Flumequine is een bactericide breedspectrum antibioticum en het betreft een tweede keus middel.

Lincomycine® 20% is een wateroplosbaar poeder maar mag ook over het voer gebruikt worden. Het bevat 20% lincomycine hydrochloride en remt de bacteriële eiwitsynthese. De opname vanuit de darm en de verspreiding naar de verschillende weefsels is goed. Hierdoor zijn de weefselconcentraties vaak hoger dan de serumconcentraties. Wat betreft luchtwegaandoeningen voor varkens is Lincomycine 20% alleen geregistreerd voor M. hyopneumoniae.

Vetmulin® 450 mg/g Granules is een wateroplosbaar poeder en bevat 45% tiamuline waterstoffumaraat. Tiamuline behoort tot de pleuromutilines en remt de bacteriële eiwitsynthese. Na orale toediening wordt tiamuline goed vanuit de darm opgenomen en wijd verspreid door het lichaam. Het concentreert zich in de longen, in de lever en in leucocyten. Tiamuline is daarom een interessante molecule om respiratoire infecties bij varkens te behandelen. Echter vanwege de goede effectiviteit tegen Brachyspira spp. wordt dit diergeneesmiddel vaak gereserveerd voor deze indicatie.

Tylogran® 1000 mg/g is ook een wateroplosbaar poeder en bevat 100% tylosine tartraat. Tylosine behoort tot de macroliden en remt ook de eiwitsynthese. De opname vanuit de darm en de verspreiding naar de weefsels is goed. Het werkingsspectrum (vooral Gram positief en Mycoplasmata) en de geregistreerde luchtwegindicaties zijn smal vergeleken met doxycycline.

Tilmicosine als goed alternatief voor doxycycline

Tilmovet® 250 mg/ml is een orale oplossing. Dit product bevat 25% tilmicosine en deze werkzame stof behoort ook tot de macroliden. Tilmicosine wordt na orale toediening goed opgenomen en verspreidt zich snel naar weefsels met een lage pH. Zes uur na de start van de behandeling worden er al tilmicosine concentraties in de longen gevonden. Het is bekend dat tilmicosine zich concentreert in alveolaire macrofagen van het varken1. Behalve een goede oplosbaarheid en goede farmacokinetische eigenschappen voor de behandeling van luchtweginfecties heeft tilmicosine nog enkele bijzondere voordelen:

  • In de alveolaire macrofagen wordt de vermeerdering van PRRS-virus geremd2,3.
  • Tilmicosine heeft anti-inflammatoire eigenschappen waardoor de heftige ontstekingsreactie, die bij bacteriële luchtweginfecties vaak ontstaat, wordt verminderd4.
  • Tilmicosine heeft een belangrijk Post Antibiotisch Effect (PAE): na het stoppen van de behandeling blijft er gedurende twee dagen een effectieve concentratie aanwezig in serum en longen5.

Al met al bevat Tilmovet 250 mg/ml een interessant molecuul voor de behandeling van bacteriële luchtweginfecties bij het varken. Het is hiermee een zeer geschikt alternatief voor de behandeling met doxycycline. Ook in het Formularium6 van de WVAB heeft tilmicosine vaak de voorkeur boven andere eerste keus middelen.

Tabel 2 - Eerste en tweede keus antimicrobiële middelen per indicatie bij respiratoire infecties bij varkens volgens het formularium

Discussie

Is doxycycline de beste keuze voor de behandeling van luchtweginfecties bij varkens? Ondanks dat doxycycline zeer waardevol is als diergeneesmiddel in de tool-box van de dierenarts is het antwoord nee. Ook tilmicosine, wat een zeer goed alternatief is voor doxycycline, is niet bij voorbaat de beste keuze voor elke behandeling. Het is Good Veterinary Practice om iedere casus apart te bekijken en te handelen naargelang de bedrijfsspecifieke omstandigheden.

Prudent use van antibiotica betekent zowel een verantwoord gebruik als het rationeel gebruik van deze diergeneesmiddelen. Onder verantwoord gebruik verstaan we de inzet van antibiotica alleen als het echt nodig is. Alle omstandigheden die een invloed op infecties hebben moeten geoptimaliseerd worden. Denk hierbij aan voeding, huisvesting, management, biosecurity maar ook aan het preventief gebruik van vaccins en supplementen op risicomomenten. Rationele toepassing van antibiotica betekent de inzet van de meest geschikte werkzame stof of zelfs het meest geschikte product voor elke casus. Het begint hierbij met een juiste diagnose. Doordat er het afgelopen decennium veel aandacht is geweest voor verantwoord antibioticumgebruik, heeft de sector een enorme reductie kunnen bewerkstelligen. Dit heeft tot gevolg gehad dat veel bedrijven “schoner” zijn geworden en dat mono-infecties van bacteriën meer voorkomen dan vroeger. Hierdoor is niet altijd een breed werkzaam antibioticum automatisch de beste keuze. Met behulp van een juiste diagnose, kennis van farmacodynamiek & farmacokinetiek en kennis van de antibioticagevoeligheid van te bestrijden bacteriën kan zo het diergeneesmiddel gekozen worden waarvan de beste effectiviteit verwacht kan worden. Dit helpt in verdere reductie van antibioticagebruik en kan zelfs het risico op resistentieontwikkeling verminderen. Ook de praktische toepasbaarheid van een product is een belangrijke overweging: oplosbaarheid, stabiliteit en specifieke toepassing (bijvoorbeeld continue dosering of puls-dosering) zijn bij drinkwatermedicatie zeer belangrijk. De bedrijfsspecifieke omstandigheden kunnen tenslotte mede bepalen of een bepaald product of een bepaalde toedieningsweg geschikt is voor het bedrijf.

Dopharma is er zich van bewust dat u als dierenarts een brede keuze moet hebben om antibiotica rationeel voor te kunnen schrijven. In het huidige klimaat van druk op antibiotica en steeds strengere productie-eisen, is het echter niet vanzelfsprekend om als veterinair farmaceutisch producent een breed assortiment in stand te houden of het antimicrobiële assortiment zelfs uit te breiden. U kunt er echter op rekenen dat wij als marktleider op dit gebied ons meer dan 100% inzetten om dit toch te bewerkstelligen.

Indien u advies wilt over de inzet van het meest geschikte antibioticum voor uw casus kunt u uiteraard contact opnemen met de specialisten van Dopharma.

Referenties (naast de SPC’s van de besproken producten)

1. Scorneaux B & Shryock TR. Intracellular accumulation, subcellular distribution and efflux of tilmicosin in swine phagocytes. J. vet. Pharmacol. Therap. 1998;21:257-268
2. Du Y et al. Antiviral activity of tilmicosin for type 1 and type 2 porcine reproductive and respiratory syndrome virus in cultured porcine alveolar macrophages. J Antivir Antiretrovir. 2011;3(3):28-33
3. Lin C-N et al. Tilmicosin reduces PRRSV loads in pigs in vivo. J Agricult Sci. 2016; 8(1):154-162
4. Paradis MA et al. PulmotilTM in piglets infected with Actinobacillus pleuropneumoniae: effects on apoptosis, leukotriene B4, and inflammation of the lung. Proceedings of the 18th IPVS; 2004 jun 27-jul 1; Hamburg, Germany
5. Karankolova M et al. Efficacy of an alternative Tilmovet® treatment scheme in pigs. Proceedings of the 23th IPVS; 2014 Jun 8-11; Cancun, Mexico
6. Van Duijkeren et al. Formularium varken. Houten: WVAB van de KNMvD; 2019. Beschikbaar via: https://www.knmvd.nl/app/uploads/sites/4/2019/09/formularium-varken_230919.pdf

Tilmicosine doet meer dan je denkt

Tilmicosine is een antibioticum in de macroliden groep dat bij landbouwhuisdieren vaak wordt ingezet. In dit artikel leggen we uit waarom dit zo’n veelgebruikt molecuul is. Ook wordt informatie gegeven over de aandoening waarvoor dit product wordt ingezet, luchtwegproblemen bij kalveren.

Luchtwegproblemen bij kalveren

Het najaar en de winter zijn berucht om de problemen met zieke, hoestende kalveren. Deze luchtwegproblemen zijn het gevolg van indringers ter hoogte van de luchtwegen. De slijmlaag en trilhaartjes (eerstelijnsbescherming) werken normaliter mogelijke indringers naar buiten. Maar onder invloed van een aantal ziekteverwekkers en /of onder bepaalde omstandigheden, zoals stress of verminderde immuniteit door diarree werkt deze eerstelijnsbescherming niet voldoende. Dit kan resulteren in BRD (bovine respiratory disease). Dit ziektecomplex wordt meestal veroorzaakt door een verscheidenheid aan pathogenen, waaronder virussen (boviene respiratoire syncitieelvirus, parainfluenza-3, adenovirus, BVDV, BHV1, coronavirus), bacteriën (Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Histophilus somnus, Mycoplasma bovis), parasieten (longworm) en schimmels (Aspergillus), die, al dan niet in combinatie, kunnen leiden tot een ontsteking of allergische reactie en soms zelfs tot ernstige ziekte. Vooral jonge runderen tot één jaar oud zijn zeer gevoelig voor luchtwegproblemen. Bij deze diergroep veroorzaken luchtwegproblemen ook veel schade. Op korte termijn vanwege sterfte, behandelkosten en extra werk, maar vooral op lange termijn door groeiachterstand. Luchtwegproblemen zijn daarom een permanente bedreiging voor het inkomen van de veehouder.

Pasteurellacea

De belangrijkste bacteriële veroorzakers van longproblemen behoren tot de family Pasteurellacea. Mannheima haemolytica is zonder twijfel de belangrijkste, maar ook Pasteurella multocida en Histophilus somni worden dikwijls geïsoleerd uit monsters van zieke kalveren. Mannheimia haemolytica is een commensaal van de bovenste luchtwegen. Door allerlei stressfactoren kan de afweer van de kalveren verminderen, waardoor deze bacterie zich een weg kan banen naar de longen. Voorbeelden van zulke stressfactoren zijn verandering van voeding, weersveranderingen, hoge luchtvochtigheid, overbezetting. De bacteriële virulentiefactoren LPS en leucotoxine van Mannheimia en het geïnduceerde ontstekingsproces (infiltratie van neutrofielen) zijn verantwoordelijk voor de serieuze pathologie, weefselschade en mogelijke sterfte bij een infectie. Daarom is het van groot belang dat de ontstekingsreactie die optreedt bij een Mannheimia-infectie snel geremd wordt.

Aanpak van luchtwegproblemen

De aanpak van luchtwegaandoeningen op bedrijfsniveau moet vooral gericht zijn op preventie. Binnen die preventieve maatregelen is het in de eerste plaats nuttig om de eigen afweer van het dier te optimaliseren. Dit kan door te zorgen voor een optimaal biestmelkbeleid, een correct rantsoen en een op de bedrijfssituatie aangepast vaccinatiebeleid. Daarnaast is het ook belangrijk de omgevingsfactoren te optimaliseren. In de praktijk worden regelmatig antibacteriële middelen in gezet om de luchtweginfectie te bestrijden. De keuze van het antibioticum kan het best gemaakt worden aan de hand van een antibiogram. Daarnaast is het gebruik van ontstekingsremmers bij een luchtweginfectie zeker aan te raden.

Macroliden – tilmicosine

Tilmicosine, een antibioticum uit de macroliden groep, wordt bij landbouwhuisdieren dikwijls gebruikt om een respiratoire infectie te behandelen. En dit is niet verwonderlijk. Tilmicosine heeft naast een antibacteriële werking ook een aantal bijzondere eigenschappen, die de stof een unieke positie verlenen.

Werkingsmechanisme

Antibacteriële werking

Antibiotica uit de groep van de macroliden gaan een reversibele binding aan met de 50S subunit van het ribosoom. De 50S subunit is de grote subunit en is verantwoordelijk voor het samenvoegen van de verschillende aminozuren zodat deze één keten (peptide) vormen. Dit is voornamelijk afhankelijk van het enzym peptidyltransferase. In de aanwezigheid van macroliden worden dus alleen incomplete eiwitketens gevormd. Macroliden worden doorgaans geclassificeerd als bacteriostatisch. In sommige gevallen is het effect echter bactericide. Dit is afhankelijk van de concentratie van het antibioticum, de periode waarin de concentratie hoger is dan de MIC, de bacteriestam die behandeld wordt en de hoeveelheid bacteriën. Naast zijn activiteit tegen Gram-positieve bacteriën is tilmicosine ook actief tegen Pasteurella’s en Mycoplasma.

Post-antibiotisch effect

Het in vitro remmende effect van tilmicosine op de bacteriële eiwitsynthese houdt langer aan dan de tijd dat de concentratie van antibioticum boven de MIC is. Dit zogenaamde post-antibiotische effect (PAE) is afhankelijk van de concentratie en de duur van de blootstelling en geldt hoofdzakelijk voor Gram-positieve bacteriën. Het PAE kan tot enkele uren aanhouden en is dus klinisch relevant.

Immuno-modulerende werking

In in vitro en in vivo proeven werd aangetoond dat tilmicosine apoptose van bronchoalveolaire PMN (polymorfonucleaire neutrofiele granulocyten) en reductie van leukotriene B4 synthese in de long induceert, welke bijdragen aan de klinische werkzaamheid van tilmicosine. Tevens bevordert de PMN apoptose de fagocytische inname van PMN’s door macrofagen.

Figuur 1 Cellulaire accumulatie (ratio cellulaire ten opzichte van extracellulaire concentratie) van tilmicosine in alveolaire macrofagen (□) monocyten-macrofagen (+), mammaire epitheliale cellen ( o), en mammaire macrofagen (∆).

In alveolaire macrofagen, welke de fagocytosecellen in de longen zijn, accumuleert tilmicosine tot een buitengewoon niveau. Op vier uur tijd is de verhouding van de concentratie cellulair ten opzichte van de concentratie extracellulair 195.

Deze grote hoeveelheid antibioticum vergroot het vermogen van de fagocyt om de opgenomen bacteriën te vernietigen. De verklaring hiervoor is dat tilmicosine (base) lysosomotroop is en zich concentreert in de lysosomen van de macrofaag omwille van ion trapping. De aanwezigheid van twee aminegroepen in de structuur van tilmicosine zijn verantwoordelijk voor een hogere ionisatiegraad en opstapeling in de lysosomen. Hier onderscheidt tilmicosine zich van de andere macroliden met één aminogroep.

Farmacokinetische eigenschappen

Macroliden zijn lipofiele substanties die een zwak basisch karakter hebben. Daardoor zijn ze zeer instabiel in een zure omgeving en kunnen ze snel door middel van niet-ionische diffusie in weefsels met een lagere pH penetreren. Vooral in de long, lever, gal, nier, milt en het pleuraal en peritoneaal vocht bereiken ze hoge weefselconcentraties. Bovendien vertonen ze een zeer goede intracellulaire penetratie, voornamelijk in macrofagen. Na orale toediening aan kalveren via kunstmelk, wordt tilmicosine geabsorbeerd en gaat het snel van het serum naar zones met een lage pH. Hierdoor ontstaan zeer lage serumconcentraties, maar worden er hoge tilmicosine concentraties gevonden in het longweefsel, al zes uur na het begin van de behandeling. Bij kalveren blijft tilmicosine daar in therapeutische concentraties aanwezig tot 60 uur na de laatste toediening.

In de lever worden macroliden voor ongeveer 50% omgezet in werkzame en onwerkzame metabolieten. Excretie vindt voornamelijk plaats via de gal. Via de nieren wordt 5 – 20% van de toegediende dosis in werkzame vorm uitgescheiden.

Resistentie

Resistentie tegen macroliden kan snel ontstaan en wordt meestal door een plasmide overgedragen. Deze resistentie kan via drie verschillende mechanismen optreden:

  • Het wijzigen van de bindingsplaats op het ribosoom waardoor het macrolide niet meer kan binden op nieuw gevormde ribosomen.
  • De actieve afvoer van macroliden uit de bacteriële cel.
  • Hydrolyse van de lactonenring door esterasen.

Contra-indicaties en bijwerkingen

De veiligheidsmarge bij gebruik van tilmicosine is relatief klein. Overdosering kan leiden tot cardiotoxiciteit met mogelijke sterfte als gevolg. Het molecuul mag parenteraal alleen worden toegediend door de dierenarts.

Tilmovet® 250 mg/ml – REG NL 10560

Tilmicosine kan ingezet worden op allerlei manieren. In het gamma van Dopharma hebben we Tilmovet® 250 mg/ml, een oplossing voor oraal gebruik voor de doeldieren kalf, varken, kip en kalkoen. De oplossing kan worden gebruikt voor toediening in drinkwater of kalvermelk. Voor kalveren is Tilmovet® 250 mg/ml geïndiceerd voor koppelbehandeling van luchtweginfecties geassocieerd met Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Mycoplasma dispar en Mycoplasma bovis.

De dosering voor kalveren is 12,5 mg tilmicosine per kg lichaamsgewicht, twee maal daags, gedurende 3 tot 5 dagen. Dit komt overeen met 1 ml product voor 20 kg lichaamsgewicht tweemaal daags gedurende 3 tot 5 dagen. De opname van gemedicineerde melk is afhankelijk van de klinische conditie van de dieren. Teneinde een juiste dosering te verkrijgen, dient de concentratie van het product in de kalvermelk dienovereenkomstig te worden aangepast. De wachttijd vlees voor kalveren is 42 dagen.

Tildosin® 300mg/ml – REG NL 117947

De injecteerbare vorm van tilmicosine, Tildosin® 300 mg/ml, kan worden ingezet bij runderen en schapen voor de behandeling van luchtwegaandoeningen geassocieerd met Mannheimia haemolytica en Pasteurella multocida. Bij schapen kan tilmicosine ook worden ingezet als behandeling van rotkreupel veroorzaakt door Dichelobacter nodosus en Fusobacterium necrophorum en voor de behandeling van acute mastitis veroorzaakt door Staphylococcus aureus en Mycoplasma agalactiae.

De dosering voor kalveren is 10 mg tilmicosine per kg lichaamsgewicht wat overeenkomt met 1 ml product per 30 kg lichaamsgewicht. De wachttijd voor vlees bedraagt 70 dagen; voor melk 36 dagen.

Omdat het injecteren van tilmicosine niet zonder risico’s is, mag Tildosin uitsluitend door de dierenarts worden toegediend.

Conclusie

Bacteriële longproblemen bij runderen moeten vlug en effectief worden aangepakt zodat blijvende schade aan de longen voorkomen wordt. Naast een aantal preventieve middelen die kunnen worden genomen en is het raadzaam om kalveren te behandelen met een werkzaam antibioticum. Het antibioticum tilmicosine onderscheidt zich van andere moleculen omdat het naast een antibacteriële werking ook immunomodulerende eigenschappen bezit.

Gelieve de SPC te raadplegen voor uitgebreide informatie over onze producten.

Referenties

  1. Alex C. Chin et al. (2000) – Tilmicosin induces apoptosis in bovine peripheral neutrophils in the presence or in the absence of Pasteurella haemolytica and promotes neutrophil phagocytosis by macrophages. – Antimicrobial agents and chemotherapy, Sept. 2000,
  2. 2465–2470.
  3. André G. Buret (2010) – Immuno-modulation and anti-inflammatory benefits of antibiotics: The example of tilmicosin – The Canadian journal for Veterinary Research, 2010; 74: 1–10.
  4. R. N. Gourlay (1989) – Effect of a new macrolide antibiotic (tilmicosin) on pneumonia experimentally induced in calves by Mycoplasma bovis and Pasteurella haemolytica – Research in Veterinary Science 1989, 47, 84-89.
  5. Bernard Scorneaux (1999) – Intracellular accumulation, subcellular distribution, and efflux of Tilmicosin in bovine mammary, blood, and lung cells – Journal of Dairy Science, July 1999.
  6. Wilson D. LEE (2004) – Tilmicosin-induced bovine neutrophil apoptosis is cell-specific and downregulates spontaneous LTB4 synthesis without increasing Fas expression – Vet. Res. 35.
  7. Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik 2016.
  8. Giguire – Antimicrobial therapy in veterinary medicine – fourth edition.