Tilmicosine doet meer dan je denkt

Tilmicosine is een antibioticum in de macroliden groep dat bij landbouwhuisdieren vaak wordt ingezet. In dit artikel leggen we uit waarom dit zo’n veelgebruikt molecuul is. Ook wordt informatie gegeven over de aandoening waarvoor dit product wordt ingezet, luchtwegproblemen bij kalveren.

Luchtwegproblemen bij kalveren

Het najaar en de winter zijn berucht om de problemen met zieke, hoestende kalveren. Deze luchtwegproblemen zijn het gevolg van indringers ter hoogte van de luchtwegen. De slijmlaag en trilhaartjes (eerstelijnsbescherming) werken normaliter mogelijke indringers naar buiten. Maar onder invloed van een aantal ziekteverwekkers en /of onder bepaalde omstandigheden, zoals stress of verminderde immuniteit door diarree werkt deze eerstelijnsbescherming niet voldoende. Dit kan resulteren in BRD (bovine respiratory disease). Dit ziektecomplex wordt meestal veroorzaakt door een verscheidenheid aan pathogenen, waaronder virussen (boviene respiratoire syncitieelvirus, parainfluenza-3, adenovirus, BVDV, BHV1, coronavirus), bacteriën (Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica, Histophilus somnus, Mycoplasma bovis), parasieten (longworm) en schimmels (Aspergillus), die, al dan niet in combinatie, kunnen leiden tot een ontsteking of allergische reactie en soms zelfs tot ernstige ziekte. Vooral jonge runderen tot één jaar oud zijn zeer gevoelig voor luchtwegproblemen. Bij deze diergroep veroorzaken luchtwegproblemen ook veel schade. Op korte termijn vanwege sterfte, behandelkosten en extra werk, maar vooral op lange termijn door groeiachterstand. Luchtwegproblemen zijn daarom een permanente bedreiging voor het inkomen van de veehouder.

Pasteurellacea

De belangrijkste bacteriële veroorzakers van longproblemen behoren tot de family Pasteurellacea. Mannheima haemolytica is zonder twijfel de belangrijkste, maar ook Pasteurella multocida en Histophilus somni worden dikwijls geïsoleerd uit monsters van zieke kalveren. Mannheimia haemolytica is een commensaal van de bovenste luchtwegen. Door allerlei stressfactoren kan de afweer van de kalveren verminderen, waardoor deze bacterie zich een weg kan banen naar de longen. Voorbeelden van zulke stressfactoren zijn verandering van voeding, weersveranderingen, hoge luchtvochtigheid, overbezetting. De bacteriële virulentiefactoren LPS en leucotoxine van Mannheimia en het geïnduceerde ontstekingsproces (infiltratie van neutrofielen) zijn verantwoordelijk voor de serieuze pathologie, weefselschade en mogelijke sterfte bij een infectie. Daarom is het van groot belang dat de ontstekingsreactie die optreedt bij een Mannheimia-infectie snel geremd wordt.

Aanpak van luchtwegproblemen

De aanpak van luchtwegaandoeningen op bedrijfsniveau moet vooral gericht zijn op preventie. Binnen die preventieve maatregelen is het in de eerste plaats nuttig om de eigen afweer van het dier te optimaliseren. Dit kan door te zorgen voor een optimaal biestmelkbeleid, een correct rantsoen en een op de bedrijfssituatie aangepast vaccinatiebeleid. Daarnaast is het ook belangrijk de omgevingsfactoren te optimaliseren. In de praktijk worden regelmatig antibacteriële middelen in gezet om de luchtweginfectie te bestrijden. De keuze van het antibioticum kan het best gemaakt worden aan de hand van een antibiogram. Daarnaast is het gebruik van ontstekingsremmers bij een luchtweginfectie zeker aan te raden.

Macroliden – tilmicosine

Tilmicosine, een antibioticum uit de macroliden groep, wordt bij landbouwhuisdieren dikwijls gebruikt om een respiratoire infectie te behandelen. En dit is niet verwonderlijk. Tilmicosine heeft naast een antibacteriële werking ook een aantal bijzondere eigenschappen, die de stof een unieke positie verlenen.

Werkingsmechanisme

Antibacteriële werking

Antibiotica uit de groep van de macroliden gaan een reversibele binding aan met de 50S subunit van het ribosoom. De 50S subunit is de grote subunit en is verantwoordelijk voor het samenvoegen van de verschillende aminozuren zodat deze één keten (peptide) vormen. Dit is voornamelijk afhankelijk van het enzym peptidyltransferase. In de aanwezigheid van macroliden worden dus alleen incomplete eiwitketens gevormd. Macroliden worden doorgaans geclassificeerd als bacteriostatisch. In sommige gevallen is het effect echter bactericide. Dit is afhankelijk van de concentratie van het antibioticum, de periode waarin de concentratie hoger is dan de MIC, de bacteriestam die behandeld wordt en de hoeveelheid bacteriën. Naast zijn activiteit tegen Gram-positieve bacteriën is tilmicosine ook actief tegen Pasteurella’s en Mycoplasma.

Post-antibiotisch effect

Het in vitro remmende effect van tilmicosine op de bacteriële eiwitsynthese houdt langer aan dan de tijd dat de concentratie van antibioticum boven de MIC is. Dit zogenaamde post-antibiotische effect (PAE) is afhankelijk van de concentratie en de duur van de blootstelling en geldt hoofdzakelijk voor Gram-positieve bacteriën. Het PAE kan tot enkele uren aanhouden en is dus klinisch relevant.

Immuno-modulerende werking

In in vitro en in vivo proeven werd aangetoond dat tilmicosine apoptose van bronchoalveolaire PMN (polymorfonucleaire neutrofiele granulocyten) en reductie van leukotriene B4 synthese in de long induceert, welke bijdragen aan de klinische werkzaamheid van tilmicosine. Tevens bevordert de PMN apoptose de fagocytische inname van PMN’s door macrofagen.

Figuur 1 Cellulaire accumulatie (ratio cellulaire ten opzichte van extracellulaire concentratie) van tilmicosine in alveolaire macrofagen (□) monocyten-macrofagen (+), mammaire epitheliale cellen ( o), en mammaire macrofagen (∆).

In alveolaire macrofagen, welke de fagocytosecellen in de longen zijn, accumuleert tilmicosine tot een buitengewoon niveau. Op vier uur tijd is de verhouding van de concentratie cellulair ten opzichte van de concentratie extracellulair 195.

Deze grote hoeveelheid antibioticum vergroot het vermogen van de fagocyt om de opgenomen bacteriën te vernietigen. De verklaring hiervoor is dat tilmicosine (base) lysosomotroop is en zich concentreert in de lysosomen van de macrofaag omwille van ion trapping. De aanwezigheid van twee aminegroepen in de structuur van tilmicosine zijn verantwoordelijk voor een hogere ionisatiegraad en opstapeling in de lysosomen. Hier onderscheidt tilmicosine zich van de andere macroliden met één aminogroep.

Farmacokinetische eigenschappen

Macroliden zijn lipofiele substanties die een zwak basisch karakter hebben. Daardoor zijn ze zeer instabiel in een zure omgeving en kunnen ze snel door middel van niet-ionische diffusie in weefsels met een lagere pH penetreren. Vooral in de long, lever, gal, nier, milt en het pleuraal en peritoneaal vocht bereiken ze hoge weefselconcentraties. Bovendien vertonen ze een zeer goede intracellulaire penetratie, voornamelijk in macrofagen. Na orale toediening aan kalveren via kunstmelk, wordt tilmicosine geabsorbeerd en gaat het snel van het serum naar zones met een lage pH. Hierdoor ontstaan zeer lage serumconcentraties, maar worden er hoge tilmicosine concentraties gevonden in het longweefsel, al zes uur na het begin van de behandeling. Bij kalveren blijft tilmicosine daar in therapeutische concentraties aanwezig tot 60 uur na de laatste toediening.

In de lever worden macroliden voor ongeveer 50% omgezet in werkzame en onwerkzame metabolieten. Excretie vindt voornamelijk plaats via de gal. Via de nieren wordt 5 – 20% van de toegediende dosis in werkzame vorm uitgescheiden.

Resistentie

Resistentie tegen macroliden kan snel ontstaan en wordt meestal door een plasmide overgedragen. Deze resistentie kan via drie verschillende mechanismen optreden:

  • Het wijzigen van de bindingsplaats op het ribosoom waardoor het macrolide niet meer kan binden op nieuw gevormde ribosomen.
  • De actieve afvoer van macroliden uit de bacteriële cel.
  • Hydrolyse van de lactonenring door esterasen.

Contra-indicaties en bijwerkingen

De veiligheidsmarge bij gebruik van tilmicosine is relatief klein. Overdosering kan leiden tot cardiotoxiciteit met mogelijke sterfte als gevolg. Het molecuul mag parenteraal alleen worden toegediend door de dierenarts.

Tilmovet® 250 mg/ml – REG NL 10560

Tilmicosine kan ingezet worden op allerlei manieren. In het gamma van Dopharma hebben we Tilmovet® 250 mg/ml, een oplossing voor oraal gebruik voor de doeldieren kalf, varken, kip en kalkoen. De oplossing kan worden gebruikt voor toediening in drinkwater of kalvermelk. Voor kalveren is Tilmovet® 250 mg/ml geïndiceerd voor koppelbehandeling van luchtweginfecties geassocieerd met Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Mycoplasma dispar en Mycoplasma bovis.

De dosering voor kalveren is 12,5 mg tilmicosine per kg lichaamsgewicht, twee maal daags, gedurende 3 tot 5 dagen. Dit komt overeen met 1 ml product voor 20 kg lichaamsgewicht tweemaal daags gedurende 3 tot 5 dagen. De opname van gemedicineerde melk is afhankelijk van de klinische conditie van de dieren. Teneinde een juiste dosering te verkrijgen, dient de concentratie van het product in de kalvermelk dienovereenkomstig te worden aangepast. De wachttijd vlees voor kalveren is 42 dagen.

Tildosin® 300mg/ml – REG NL 117947

De injecteerbare vorm van tilmicosine, Tildosin® 300 mg/ml, kan worden ingezet bij runderen en schapen voor de behandeling van luchtwegaandoeningen geassocieerd met Mannheimia haemolytica en Pasteurella multocida. Bij schapen kan tilmicosine ook worden ingezet als behandeling van rotkreupel veroorzaakt door Dichelobacter nodosus en Fusobacterium necrophorum en voor de behandeling van acute mastitis veroorzaakt door Staphylococcus aureus en Mycoplasma agalactiae.

De dosering voor kalveren is 10 mg tilmicosine per kg lichaamsgewicht wat overeenkomt met 1 ml product per 30 kg lichaamsgewicht. De wachttijd voor vlees bedraagt 70 dagen; voor melk 36 dagen.

Omdat het injecteren van tilmicosine niet zonder risico’s is, mag Tildosin uitsluitend door de dierenarts worden toegediend.

Conclusie

Bacteriële longproblemen bij runderen moeten vlug en effectief worden aangepakt zodat blijvende schade aan de longen voorkomen wordt. Naast een aantal preventieve middelen die kunnen worden genomen en is het raadzaam om kalveren te behandelen met een werkzaam antibioticum. Het antibioticum tilmicosine onderscheidt zich van andere moleculen omdat het naast een antibacteriële werking ook immunomodulerende eigenschappen bezit.

Gelieve de SPC te raadplegen voor uitgebreide informatie over onze producten.

Referenties

  1. Alex C. Chin et al. (2000) – Tilmicosin induces apoptosis in bovine peripheral neutrophils in the presence or in the absence of Pasteurella haemolytica and promotes neutrophil phagocytosis by macrophages. – Antimicrobial agents and chemotherapy, Sept. 2000,
  2. 2465–2470.
  3. André G. Buret (2010) – Immuno-modulation and anti-inflammatory benefits of antibiotics: The example of tilmicosin – The Canadian journal for Veterinary Research, 2010; 74: 1–10.
  4. R. N. Gourlay (1989) – Effect of a new macrolide antibiotic (tilmicosin) on pneumonia experimentally induced in calves by Mycoplasma bovis and Pasteurella haemolytica – Research in Veterinary Science 1989, 47, 84-89.
  5. Bernard Scorneaux (1999) – Intracellular accumulation, subcellular distribution, and efflux of Tilmicosin in bovine mammary, blood, and lung cells – Journal of Dairy Science, July 1999.
  6. Wilson D. LEE (2004) – Tilmicosin-induced bovine neutrophil apoptosis is cell-specific and downregulates spontaneous LTB4 synthesis without increasing Fas expression – Vet. Res. 35.
  7. Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik 2016.
  8. Giguire – Antimicrobial therapy in veterinary medicine – fourth edition.

Krijg jij ook soms vragen over positief geteste melk met de Delvotest®?

Krijg jij als dierenarts soms ook de vraag van een boer waarom een melkmonster van een individuele koe, na het verstrijken van de wachttijd, toch nog positief test met de Delvotest®?

In dit artikel vind je meer informatie over de Delvotest, alsook enkele mogelijke verklaringen voor een vals positieve Delvotest.

Werkingsmechanisme van de Delvotest

De test bestaat uit:

  • ampullen met agar medium;
  • incubator.

In het agar medium zit:

  • een gestandaardiseerde hoeveelheid sporen van Bacillus stearothermophilus var. Calidolactis;
  • nutriënten om deze bacteriën te doen groeien;
  • de pH-indicator bromocresol (die de vloeistof paars kleurt).

In de ampullen zitten dus alle ingrediënten die nodig zijn om de sporen van Bacillus stearothermophilus te laten ontkiemen. Na een incubatietijd van 3 uur en 15 minuten bij een temperatuur van 64°C zal dit dan ook gebeuren. Bij een te lange incubatietijd vermindert de testgevoeligheid.

Als melk zonder bacterie groeiremmende stoffen aan de testampul wordt toegevoegd, zal er na de incubatieperiode ontkieming van de sporen en uiteindelijk groei van de bacteriën kunnen plaatsvinden. Dit veroorzaakt een pH-verandering en de pH-indicator zal de kleur doen veranderen van paars naar geel.

Als melk een te grote hoeveelheid bacterie groeiremmende stoffen bevat, vindt er geen groei van de bacteriën in de ampul plaats: de kleur blijft paars.

Hieronder een voorbeeld van de kleuromschakeling.

Bewaarcondities

Om een goede screening te kunnen uitvoeren, is het van belang dat bewaring van de testkit gebeurt op de aangegeven manier. De testen dienen rechtop in de originele verpakking te worden bewaard. De test dient bewaard te worden in het donker, bij een temperatuur tussen de 4 °C en 8 °C. De cups mogen niet bevriezen. Wisselende temperaturen kunnen de inhoud zacht maken waardoor de agar los komt en er luchtbellen kunnen ontstaan. Als de ampullen bij hogere temperatuur worden bewaard gaat dit ten koste van de houdbaarheid.

Afwijken van de bewaarcondities kan leiden tot afwijkende resultaten.

Houdbaarheidsdatum

De vervaldatum op de verkoopverpakking dient gerespecteerd te worden.

Hoe de Delvotest uitvoeren?

Om betrouwbare resultaten te krijgen dient de Delvotest juist te worden uitgevoerd. Bekijk de instructievideo.  

Gevoeligheid van de Delvotest

In het veld wordt de Delvotest ingezet om melk te testen op de aanwezigheid van antibiotica. De meest courante antibiotica kunnen met deze test opgespoord worden. Voor sommige antibiotica is de detectiewaarde gelijk aan de Europese Maximum Residue Level (MRL), maar voor andere is de detectiewaarde lager of hoger dan de wettelijke MRL.

Hieronder een overzichtslijst van de sensitiviteit van Delvotest voor de meeste antibiotica op de markt.

Antibioticumklasse Antibioticum MRL

uitgedrukt in pbb

Detectiewaarde van Delvotest op basis van ampullen uitgedrukt in ppb
Penicillinen Amoxicilline 4 4
Ampicilline 4 4
Penicilline G 4 2
Cloxacilline 30 6
Oxacilline 30 30
Tetracyclinen Oxytetracycline 100 100
Chlortetracycline 100 150
Tetracycline 100 70
Doxycycline (0) 50
Sulfonamiden Sulfamethazine 100 135
Sulfathiazole 100 40
Sulfadimethoxine 100 40
Sulfadiazine 100 40
Macroliden Tilmicosine 50 60
Tylosine 50 35
Erythromycine 40 160
Aminoglycosiden Neomycine 1500 60
Gentamycine 100 65
Kanamycine 150 1010
DH/Streptomycine 200 4240
Spectinomycine 200 2010
Cephalosporines Cephapirine 60 6
Ceftiofur puur^ 100 20
Cefoperazone 50 40
Cefalexine 100 30
Cefquinone 20 40
Andere Lincomycine 150 220
Trimethoprim 50 110
Rifamixine 60 40

^ceftiofur met metabolieten hebben een detectielimiet van 4 keer hoger

Private eisen van zuivelorganisaties

Een zuivelbedrijf kan aanvullende private eisen opnemen in haar leveringsvoorwaarden. De toegelaten grens van een specifiek antibioticum in de melk kan dus per organisatie verschillen, uiteraard moet altijd wel aan de Europese MRL worden voldaan.

Vals-positieve resultaten met Delvotest

De Delvotest is een microbiële test gebaseerd op de remming van bacteriën. Dit betekent dat de test ook een positief resultaat kan geven indien er andere bacteriegroeiremmende stoffen dan antibiotica in het melkmonster aanwezig zijn.

Onderstaande oorzaken kunnen mogelijk verantwoordelijk zijn voor vals-positieve resultaten

Aanwezigheid in de melk van:

  • Natuurlijke inhibitoren zoals lysozym en lactoferrine
    Lysozym en lactoferrine zitten als natuurlijke inhibitoren in de melk en kunnen zorgen voor een vals-positief resultaat. Bij nieuwmelkse koeien en koeien met mastitis is de concentratie van deze stoffen in de melk relatief hoog;
  • Desinfectiemiddelen en reinigingsproducten
    Ook desinfectiemiddelen zoals iodine, chloor of waterstofperoxide (30%) kunnen bij resp. 150 ppb, 200 ppb en 600 ppb een vals-positief resultaat geven;
  • Hoog melkvetpercentage
    Melk met een vetpercentage boven de 6% reageert in het veld ook vals-positief;
  • Hoge concentratie aan somatische cellen
    Melk met een concentratie aan somatische cellen hoger dan 106 per ml kan een vals-positief resultaat opleveren;
  • Zure melk
    Microbiologische inhibitortesten zijn extreem gevoelig voor een lage pH van de monsters.

Ook anderen factoren kunnen zorgen voor een vals-positief resultaat:

  • Mechanische defecten aan incubator
    Een niet correcte incubatietemperatuur (<62°c – >66°C) of een te korte incubatietijd kan een vals-positief resultaat geven;
  • Foute bewaring van Delvotest
    De test dient op de juiste manier bewaard te worden. Bewaring bij een te hoge of te lage temperatuur kan er voor zorgen dat aanwezige sporen in het agar afsterven waardoor groei ervan en hierdoor kleurverandering niet meer mogelijk is;
  • Een foutief uitgevoerde test
    Het niet correct volgen van de werkinstructie kan verantwoordelijk zijn voor vals-positieve resultaten;
  • Onhygiënisch werken
    De test moet steeds worden uitgevoerd met propere handen op een schoon werkvlak. Een onhygiënisch uitgevoerde test kan vals-positieve resultaten geven.

Wat te adviseren bij een positieve Delvotest op de melk?

Bij een positieve Delvotest op melk bij een individuele koe, is het raadzaam om een hertest uit te voeren. Het advies hierbij is om de melk vóór de hertest kort gedurende 10 minuten te verhitten bij 80°C om zo het eventueel aanwezige lysozym of lactoferrine in de melk te neutraliseren. Voer daarna de test opnieuw uit volgens de werkinstructie van de producent van de Delvotest.

Conclusie

De Delvotest is een betrouwbare screeningstest op bacteriegroei remmende stoffen in de melk. Een positieve geteste melk kan dus ook worden veroorzaakt door de aanwezigheid van andere groeiremmende stoffen dan antibiotica. Ook het niet correct uitvoeren van de test kan aan de oorzaak liggen van een positief resultaat. Heeft u vragen over een positieve Delvotest, vraag uw dierenarts dan om raad.

Referenties

(Referenties zijn op te vragen bij Technical support)

  1. DSM Delvotest® – Specification sheet
  2. DSM Delvotest® – Technical data sheet
  3. DSM Delvotest® – Technical bulletin
  4. Verordening (EEG) nr. 2377/902
  5. Influence of Preservative Concentration, pH Value and Fat Content in Raw Milk at Detection Limit of Microbial Inhibitor Tests (Delvotest® Accelerator) for Amoxicillin and Oxytetracycline – Slavko Mirecki & Nikoleta Nikolić (2016).

Is ons vlees veilig?

De meeste mensen consumeren dierlijke producten, waaronder vlees, vis, eieren, melk (of melkproducten zoals kaas en yoghurt) en honing. Deze producten zijn een gezond onderdeel van onze voeding en zijn dan ook opgenomen in de schijf van vijf. Zo nu en dan zijn er echter incidenten waarbij de veiligheid van deze producten ter discussie staat, bijvoorbeeld bij de affaire met fipronil in eieren. In Nederland en de rest van Europa worden echter heel veel maatregelen getroffen om de kwaliteit en veiligheid van ons voedsel, en dus ook van dierlijke producten, te garanderen.

In dit artikel leggen we uit welke voorzorgsmaatregelen er zijn zodat iedereen kan genieten van deze producten.

Aanvaardbare dagelijkse inname (ADI)

Stoffen die niet van nature in voeding voorkomen, zoals toevoegingsmiddelen en bestanddelen die worden gebruikt in diergeneesmiddelen, hebben een aanvaardbare dagelijkse inname (ADI = Acceptable Daily Intake). Dit is de maximale hoeveelheid van een stof die je levenslang dagelijks binnen kunt krijgen zonder negatieve effecten op je gezondheid. Deze ADI wordt alleen bepaald voor stoffen waarvan is bewezen dat ze niet kankerverwekkend zijn. Stoffen die wel kankerverwekkende effecten kunnen hebben, mogen niet worden gebruikt in de voedselketen en krijgen daarom ook geen ADI.

De ADI wordt meestal bepaald door middel van dierproeven. Proefdieren krijgen verschillende doseringen van de stof toegediend om de hoogste concentratie te bepalen waarbij geen negatieve effecten te zien zijn (NOAEL: No Observed Adverse Effect Level). Als er meerdere NOAEL bepalingen zijn gedaan voor dezelfde stof, wordt altijd gewerkt met de laagste NOAEL, tenzij kan worden onderbouwd waarom gebruik van een andere NOAEL is aangewezen.

De NOAEL wordt echter niet zomaar overgenomen als ADI. Hiervoor worden twee onzekerheidsfactoren ingebouwd. De eerste om te compenseren voor eventuele verschillen tussen mensen en proefdieren. De tweede is bedoeld om te compenseren voor het feit dat sommige stoffen gevaarlijker zijn voor specifieke risicogroepen zoals ouderen, zwangeren, baby’s en kinderen.

Vaak worden onzekerheidsfactoren gebruikt van 10 en wordt de NOAEL dus vermenigvuldigd met 100 (NOAEL x 10 x 10). Bij bepaalde risicofactoren wordt een hogere onzekerheidsfactor (bijv. 1000) gehanteerd.

Maximum residu limiet (MRL)

De MRL staat voor Maximum Residue Limit. De MRL is van belang voor de voedselveiligheid, omdat levensmiddelen van dierlijke afkomst geen residuen mogen bevatten die hoger zijn dan de MRL.

Een MRL is specifiek voor één werkzame stof en moet worden bepaald voor alle farmacologisch werkzame stoffen in diergeneesmiddelen en biociden die gebruikt worden bij voedselproducerende dieren.

Bij het bepalen van de MRL wordt de ADI als uitgangswaarde genomen. Deze wordt geëxtrapoleerd aan de hand van de opname van verschillende voedingsmiddelen volgens een standaard voedselpakket. Hierbij wordt ervanuit gegaan dat een gemiddelde persoon de hoeveelheden voedsel consumeert zoals in onderstaande tabel zijn weergegeven.

Tabel 1 Standaard voedselpakket voor berekening MRL

Zoogdieren Spier 300 gram
Vet 50 gram
Lever 100 gram
Nier 100 gram
Pluimvee Spier 300 gram
Vet & huid 90 gram
Lever 100 gram
Nier 100 gram
Vis Spier & huid 300 gram
Melk 1500 gram
Eieren 100 gram
Honing 20 gram

De MRL moet zo worden vastgesteld dat de blootstelling aan de consument onder de ADI ligt. Daarbij wordt rekening gehouden met een levenslange dagelijkse blootstelling en andere manieren waarop de consument aan de stof kan worden blootgesteld. Als een stof bijvoorbeeld zowel in diergeneesmiddelen als in gewasbescherming wordt gebruikt, mag slechts 45% van de ADI worden aangewend bij de bepaling van de MRL van deze stof voor diergeneeskundig gebruik.

Een overzicht van de vastgestelde MRL’s is te vinden in tabel 1 van de bijlage bij Verordening (EU) 37/2010.

Risicobeoordeling

De Europese Commissie keurt een aanvraag voor vaststelling van een MRL en de hoogte daarvan goed op basis van een wetenschappelijke risicobeoordeling door de CVMP (Committee for Medicinal Products for Veterinary Use, European Medicines Agency).

Er wordt onder andere gekeken naar de resultaten die zijn verkregen bij studies voor het bepalen van de ADI en het onderzoek naar residuen. Het risico op toxicologische, farmacologische en microbiologische effecten op de mens wordt hierbij in beschouwing genomen. Daarnaast wordt ook gekeken naar de farmacologische eigenschappen van de stof bij de relevante diersoorten. Bij stoffen die worden ingezet bij voedselproducerende dieren wordt ook altijd onderzoek gedaan naar langdurige blootstelling, mogelijke effecten op de vruchtbaarheid bij meerdere generaties en effecten op drachtige dieren, het embryo of de foetus.

Eén van de dingen die bijvoorbeeld worden onderzocht is het effect van een stof op de humane darmflora. Er wordt beoordeeld of de kolonisatiebarrière verstoord zou kunnen worden. Dit is de barrière die wordt gevormd door de normale darmflora in de darmen. Deze beperkt de invasie van exogene micro-organismen en overgroei van mogelijk pathogene micro-organismen. Ook wordt gekeken of er mogelijk een toename kan zijn van resistente bacteriën.

Naast de eigenschappen van de stoffen en de residuen, wordt er ook gekeken naar de situatie rondom het beoogde gebruik van de stof. Dit gebeurt middels een aanbeveling inzake risicomanagement, die onder andere de volgende factoren bevat:

  • de beschikbaarheid van alternatieve stoffen voor de behandeling van de betrokken diersoorten;
  • de noodzakelijkheid van de stof om onnodig dierenleed te voorkomen;
  • gevolgen voor de gezondheid van de personen die de dieren behandelen.

Geen MRL nodig

Is een MRL altijd nodig? Nee, er zijn uitzonderingen.

In sommige gevallen wordt besloten dat residuen in levensmiddelen geen gevaar vormen voor de consument en dat om deze reden een MRL niet nodig is. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van vitamines waarvan bekend is dat ze geen negatieve gevolgen hebben, en die wel essentieel zijn voor mens en dier (bijv. biotine of foliumzuur).

Ook voor stoffen die farmacologisch niet actief zijn, maar alleen worden toegevoegd als hulpstof of conserveermiddel, en die veilig zijn bevonden, is niet altijd een MRL nodig. Deze stoffen vallen dan buiten de scope van de Europese MRL-verordening.

Stoffen die niet zijn toegelaten

In een ander uiterst geval wordt geconcludeerd dat de aanwezigheid van een stof in levensmiddelen onwenselijk is, ook als dit in zeer lage concentraties is. Deze conclusie kan men bijvoorbeeld trekken als de aanwezigheid van zelfs lage concentraties een risico vormt voor de gezondheid van de mens. Er wordt dan geen MRL bepaald voor de stof. Ook als er geen definitieve conclusie getrokken kan worden over de gevolgen voor de gezondheid van de mens, wordt er geen MRL vastgesteld. De stof wordt dan verboden voor gebruik bij voedselproducerende dieren. Een voorbeeld van een verboden stof is chlooramfenicol. Deze stof is verboden in verband met het risico op genotoxiciteit. Dit betekent dat chlooramfenicol mogelijk de genetische informatie in de cellen (het DNA) kan beschadigen, wat kan leiden tot mutaties en vervolgens mogelijk tot het optreden van kanker.

Wachttermijn

Tot slot wordt de MRL vertaald naar de wachttermijn. Dit is de minimum tijd die moet verstrijken tussen de laatste toediening van het diergeneesmiddel onder de normale gebruiksvoorwaarden en de productie van levensmiddelen die van dit dier afkomstig zijn. Het respecteren van deze wachttermijn heeft als doel ervoor te zorgen dat er geen residuen in dierlijke producten komen in concentraties boven de MRL.
De wachttermijn wordt altijd vermeld op de samenvatting van de productkenmerken (SPC) en op de bijsluiter en/of verpakking van het product, zodat deze informatie eenvoudig te vinden is.

Diergeneesmiddelen voor voedselproducerende dieren kunnen pas geregistreerd worden als er een ADI en MRL is vastgesteld en wordt aangetoond dat de aangegeven wachttermijn toereikend is om MRL overschrijdingen in dierlijke producten te voorkomen. Dit wordt bewezen door residustudies waarbij op verschillende tijdstippen na de laatste toediening het gehalte aan residuen in weefsels en andere dierlijke producten van gezonde proefdieren wordt bepaald. Dit onderzoek wordt altijd uitgevoerd op de diersoort waarvoor het product geregistreerd zal worden.

Diergeneesmiddelen mogen alleen bij voedselproducerende dieren worden ingezet mits ze zijn geregistreerd voor de betreffende diersoort, en dus met een wachttermijn voor de diersoort waarvoor ze worden gebruikt.

Alleen om dieren onaanvaardbaar lijden te besparen, kan een product worden ingezet dat niet is geregistreerd voor de betreffende diersoort en indicatie (cascaderegeling). Voorwaarde bij voedselproducerende dieren is wel dat er een MRL moet zijn vastgesteld voor deze of een andere diersoort, of dat er is vastgesteld dat er geen MRL nodig is voor deze stof. En natuurlijk zijn er regels om een minimale wachttermijn te bepalen voor de diersoort waarbij het product wordt ingezet.

Meer over de huidige cascaderegeling is op onze website te lezen is.

Monitoring

Alle bovengenoemde onderzoeken worden gedaan voordat een diergeneesmiddel wordt geregistreerd. Maar houdt het hierbij dan op? Nee! Ook na de goedkeuring van de registratie van het diergeneesmiddel worden er verschillende stappen genomen om de voedselveiligheid te waarborgen.

  • De veehouder moet in een register bijhouden welke diergeneesmiddelen aan de dieren zijn toegediend. Deze gegevens worden doorgegeven bij het slachten van de dieren, zodat gecontroleerd kan worden of de wachttermijn in acht is genomen.
  • De controlerende instantie controleert steekproefsgewijs of er residuen in dierlijke producten voorkomen. In Nederland is dat de Nederlandse Voedsel en Warenautoriteit (NVWA) Dit wordt gedaan in het kader van het Nationaal Plan Residuen (NPR), dat is gebaseerd op Europese regelgeving. In Nederland worden daarbij nauwelijks overschrijdingen gevonden.
    Het EFSA (European Food Safety Authority) rapporteert jaarlijks een samenvatting van deze monitoring in de hele EU. In 2016 zijn er 369.262 monsters onderzocht op verboden en toegestane stoffen. 0.31% van deze monsters voldeed niet aan de regelgeving. Dit komt overeen met de resultaten van de jaren daarvoor (0,25 – 0,37% in de afgelopen 10 jaar). Er wordt gekeken naar een breed scala aan stoffen: niet alleen antimicrobiële of antiparasitaire producten, maar ook mineralen zoals koper worden meegenomen. Het aantal afwijkingen per productgroep wordt weergegeven in de tabel.

Hierbij moet in beschouwing worden genomen dat de monitoring is gericht op het opsporen van afwijkingen en de monsters zo worden geselecteerd dat voornamelijk de producten met een hoog risico worden onderzocht. Uit een willekeurige steekproef zou mogelijk een lager percentage afwijkingen naar voren komen.

  • Indien er na inachtneming van de wachttermijn een residu wordt gevonden in een concentratie hoger dan de MRL, moet dit in het kader van farmacovigilantie gemeld worden aan het Bureau Diergeneesmiddelen en/of de registratiehouder. Op basis van deze meldingen wordt beoordeeld of de geadviseerde wachttermijn (nog) volstaat.
    Als blijkt dat de aangegeven wachttermijn mogelijk niet lang genoeg is om te garanderen dat van het behandelde dier afkomstige levensmiddelen geen residuen bevatten die gevaren voor de gezondheid van de consument kunnen opleveren, wordt de registratie geschorst. De aflevering van het diergeneesmiddel wordt verboden en het middel wordt uit de handel genomen.
    De registratie wordt dan pas weer opnieuw goedgekeurd als de registratiehouder kan aantonen dat de wachttermijn (of een gewijzigde wachttermijn) voldoende lang is om de veiligheid van het voedsel te garanderen.

Tabel 2 Uitkomsten monitoring op EU niveau

Categorie dierlijk product Aantal afwijkende monsters (residu > MRL) % van totaal onderzochte monsters
Rundveevlees 331 0,30%
Varkensvlees 295 0,25%
Geiten- en schapenvlees 82 0,49%
Paardenvlees 28 0,84%
Pluimveevlees 48 0,07%
Vlees van gekweekte wilde vogels 17 1,06%
Vlees van wilde vogels 165 6,69%
Konijnenvlees 5 0,28%
Aquacultuur 37 0,55%
Melk 38 0,16%
Eieren 44 0,35%
Honing 41 1,16%

Kwaliteitssystemen

Naast de wettelijke verplichtingen zoals deze hierboven zijn beschreven, zijn er ook nog kwaliteitssystemen die de voedselveiligheid van dierlijke producten borgen.

Deze kwaliteitssystemen stellen vaak extra eisen, die bovenop de wettelijke normen komen.

Hier een greep uit de kwaliteitssystemen die in Nederland van toepassing zijn:

  • IKB kip, IKB varken en IKB kalf voor de productie van vlees;
  • IKB ei voor de productie van eieren;
  • Keten kwaliteit melk (KKM) voor de productie van melk;
  • SKAL voor de productie van biologische dierlijke producten;
  • GMP+ voor de productie van diervoeder. Dit kwaliteitssysteem wordt weer verplicht gesteld door andere kwaliteitssystemen zoals IKB.

Conclusie

Hoewel geconcludeerd kan worden dat het risico op blootstelling aan een residu nooit nul zal zijn, kan ook geconcludeerd worden dat er veel maatregelen worden getroffen om te voorkomen dat residuen kunnen leiden tot gezondheidsproblemen. Kort samengevat zijn dit:

  • altijd gebruik van de laagste NOAEL;
  • onzekerheidsfactoren van 100 tot 1000 bij bepaling van de NOAEL;
  • veiligheidsmarges bij de vertaling van de NOAEL naar de MRL;
  • veiligheidsmarges bij de vertaling van de MRL naar de wachttermijn;
  • controlesystemen door de overheid (nationaal en Europees);
  • kwaliteitssystemen die extra toezicht houden op de voedselveiligheid van dierlijke producten.

Daarnaast is het zo dat een risico op een mogelijk negatief effect uitermate serieus wordt genomen bij de beoordeling van de ADI, NOAEL, MRL en wachttermijn. De voedselveiligheid weegt hierbij altijd het zwaarst.

Bronnen

  1. EFSA Scientific opinion on Chloramphenicol in food and feed.
  2. EFSA Report for 2016 on the results from the monitoring of veterinary medicinal product residues and other substances in live animals and animal products.
  3. EMA Substances considered as not falling within the scope of Regulation (EC) No. 470/2009, with regard to residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin.
  4. EMA Veterinary regulatory – Maximum residu limits (MRL).
  5. Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
  6. Van der Merwe, D., Beusekom, C., van den Berg, M., Gehring, R. (2019) Fipronil en de volksgezondheid – Een toxicologisch perspectief. Tijdschrift voor Diergeneeskunde, Jan 2019.
  7. Verordening (EU) 2018/782 van de commissie van 29 mei 2018 tot vaststelling van de methodologische beginselen voor de risicobeoordeling en aanbevelingen inzake risicomanagement als bedoeld in Verordening (EG) nr. 470/2009.
  8. Verordening (EU) 2019/6 van het Europees Parlement en de Raad van 11 december 2018 betreffende diergeneesmiddelen.
  9. Verordening (EU) 37/2010 van de Commissie van 22 december 2009 betreffende farmacologisch werkzame stoffen en de indeling daarvan op basis van maximumwaarden voor residuen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong (met in tabel 1 van de bijlage een lijst met vastgestelde MRL’s).
  10. Verordening (EU) 470/2009 van het Europees Parlement en de Raad van 6 mei 2009 tot vaststelling van communautaire procedures voor het vaststellen van grenswaarden voor residuen van farmacologisch werkzame stoffen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong (Bepaling van de MRL).
  11. Voedingscentrum – Aanvaardbare dagelijkse inname (ADI).
  12. Voedingscentrum – Antibiotica.
news

Y-D-Fix® in vakblad Varkens

Het vakblad varkens heeft in de editie maart van 2019 een artikel gepubliceerd over de ontwikkeling van het nieuwe aanvullende diervoeder Y-D-Fix®.

U kunt het artikel hier lezen.

Voor productinformatie verwijzen we u naar de productpagina van Y-D-Fix®.