Paromomycine

Parofor® 70 mg/g is het eerste in Nederland geregistreerde diergeneesmiddel met de werkzame stof paromomycine. Parofor® 70 mg/g is geregistreerd voor gebruik in niet herkauwende runderen en varkens. In dit artikel wordt meer informatie gegeven over de werkzame stof paromomycine, die ook wel bekend staat als aminosidine.

paromomycine-nl-2

Farmacodynamiek

Paromomycine is een antibioticum dat behoort tot de breedspectrum aminoglycosiden en werkt door het beïnvloeden van de eiwitsynthese. Dit wordt bereikt door irreversibele binding aan de 30S subunit van het bacteriële ribosoom. Hierdoor wordt het mRNA (messenger RNA) verkeerd afgelezen en worden verkeerde aminozuren gebruikt voor de productie van eiwitten. Dit leidt tot de synthese van niet functionele eiwitten. Een deel van deze eiwitten zal ingebouwd worden in de celwand, waardoor deze een verhoogde permeabiliteit krijgt. Het resultaat is sterfte van de bacteriën; het effect is dus bactericide.

Het werkingsmechanisme is concentratie afhankelijk. Het is dan ook belangrijk dat een hoge concentratie wordt bereikt op de plaats van de infectie, bij voorkeur een concentratie 10 tot 12 keer hoger dan de MIC (minimal inhibitory concentration) van de te behandelen bacterie. Om dit te bereiken worden aminoglycosiden zoals paromomycine doorgaans eenmaal daags als pulsdosering toegediend.

Wanneer aminoglycosiden gecombineerd worden met β-lactam antibiotica zoals penicillinen of cefalosporinen zal een synergetisch effect optreden. De celwandschade veroorzaakt door het β-lactam antibioticum zorgt ervoor dat aminoglycosiden de celwand eenvoudiger kunnen passeren waardoor hogere intracellulaire concentraties worden bereikt.
ts-onderbouwd-inzetten-van-antibiotica-grafiek_1_concentratie_afhankelijke_antibiotica

Farmacokinetiek

Voordat paromomycine zijn effect op de eiwitsynthese kan uitoefenen moet het antibioticum eerst intracellulair komen. Het transport over de celwand is een zuurstofafhankelijk proces. Onder anaerobe omstandigheden zal er dus een lagere intracellulaire concentratie bereikt worden, waardoor de effectiviteit afneemt. Ook een omgeving met een lage pH kan het transport over de celwand bemoeilijken. Dit wordt verklaard door de hoge pKa van het molecuul.

Na orale toediening wordt paromomycine nauwelijks (<10%) geabsorbeerd uit een gezond maagdarmkanaal. Bij neonaten en bij dieren met een beschadigde darmwand neemt de absorptie toe en kan tot 40% van de toegediende paromomycine geabsorbeerd worden.

Het deel van de paromomycine dat wel geabsorbeerd wordt heeft een beperkt distributievolume. Dit wordt verklaard door het hydrofiele karakter en de hoge pKa van het molecuul. Hierdoor is het  bij een fysiologische pH geïoniseerd en slecht in staat is om membranen te passeren. Uitzonderingen zijn distributie naar de cortex van de nier en de endolymfe van het binnenoor. Paromomycine kan hier, evenals andere aminoglycosiden, accumuleren en zorgen voor nefro- en ototoxiciteit.

De hierboven beschreven farmacokinetische eigenschappen maken paromomycine een zeer effectief middel voor de behandeling van maagdarminfecties omdat lokaal hoge concentraties bereikt worden terwijl het risico op bijwerkingen, zoals nefro- en ototoxiciteit, beperkt blijft.

De eliminatie van paromomycine vindt vooral plaats via de faeces, waarin het molecuul onveranderd uitgescheiden wordt.

Spectrum

Paromomycine is een breed spectrum aminoglycoside. Het spectrum omvat zowel gram positieve als gram negatieve bacteriën. Ongevoelig zijn streptococcus spp. en obligaat anaërobe bacteriën. Naast een antibacteriële werking heeft paromomycine ook een antiprotozoaire werking. Zo is het ook effectief tegen onder andere Giardia spp., Histomonas spp., Cryptosporidia spp. en Entamoeba spp. Het antiprotozoaire werkingsmechanisme is niet helemaal duidelijk, maar mogelijk wordt ook hier geïnterfereerd met de eiwitsynthese.

In het geval van Cryptosporidium spp. bij kalveren is aangetoond dat paromomycine effectief is in de preventie van diarree veroorzaakt door deze protozoën. Er vindt echter wel in beperkte mate vermenigvuldiging plaats waardoor de dieren toch immuniteit kunnen opbouwen. De reden waarom paromomycine effectiever is dan andere moleculen wordt mogelijk veroorzaakt door het feit dat paromomycine de parasiet kan bereiken wanneer deze zich in intracellulare (parasitofore) vacuoles in de gastheercel bevindt.

Bij kalkoenen werkt paromomycine preventief tegen een infectie met Histomonas spp. De mortaliteit ten gevolge van een infectie met deze parasiet daalt wanneer paromomycine wordt toegediend voor óf op de dag van de challenge, maar niet wanneer paromomycine 2,5 dag na de challenge of bij het optreden van mortaliteit pas wordt toegediend. Dit kan verklaard worden door de farmacokinetische eigenschappen: omdat paromomycine nauwelijks geabsorbeerd wordt uit het maagdarmkanaal is een curatief effect op de stadia in de lever niet te verwachten.

Resistentie

Er zijn verschillende resistentiemechanismen bekend die ongevoeligheid van bacteriën voor paromomycine kunnen veroorzaken. Wijziging van de receptor op het ribosoom, vermindering van de permeabiliteit van de bacteriële celwand en enzymatische inactivering zijn resistentiemechanismen die kunnen optreden. Het is bekend dat een verminderde permeabiliteit van de celwand geïnduceerd kan worden door het gebruik van sublethale concentraties van aminoglycosiden.

Er kan kruisresistentie optreden waardoor bacteriën ook ongevoelig worden voor andere aminoglycosiden, maar dit wordt niet vaak waargenomen. Het optreden van kruisresistentie is echter onvoorspelbaar, waardoor het aanbevolen wordt altijd gevoeligheidsbepalingen uit te voeren.

Oplosbaarheid

Paromomycine is een hygroscopisch poeder dat goed oplost in water; van de werkzame stof kan meer dan één gram opgelost worden per milliliter water. De stabiliteit van dit molecuul in drinkwater is goed.

Werkgroep verantwoord antibioticumgebruik

De meeste aminoglycosiden, waaronder ook paromomycine, zijn in de laatste richtlijn van de WVAB (werkgroep verantwoord antibioticumgebruik) ingedeeld als tweede keus antibiotica.

Referenties

  1. Barberio, A, Badan, M., Vicenzoni, G. (2008) Neonatal enteric diseases in calves. Focus on cryptosporidiosis. Zootechnical and Veterinary Review 38: 25-36.
  2. Barberio, A., Badan, M., Bonamico, S., Mancin, M., Simonato, G., Parolin, O., Bizzam, D. (2012) Use of aminosidine sulphate to prevent cryptosporidiosis in calves. Review of Veterinary Medicine 47.
  3. Bleyen, N., De Gussem, K., Pham, A.D., Ons, E., Van Gerven, N., Goddeeris, B.M. (2009) Non-curative, but prophylactic effects of paromomycin in Histomonas meleagridis-infected turkeys and its effect on performance in non-infected turkeys. Vet Parasitology 165: 248-255.
  4. Depondt, W. (2014) Parofor, paromomycine voor de Nederlandse markt. Gepresenteerd op informatiebijeenkomst over Parofor in Hardenberg, 29 oktober 2014.
  5. Griffiths, J.K, Balakrishnan, R., Widmer, G., Tzipori, S. (1998) Paromomycin and Geneticin inhibit intracellular Cryptosporidium parvum without trafficking through the host cell cytoplasm: implications for drug delivery. Infection and Immunity 66: 3874-3883.
  6. Merck veterinary manual: Aminoglycosides.
  7. Plumb, D.C. (2011) Plumb’s Veterinary Drug Handbook, 7th Edition, Wiley-Blackwell, Ames, Iowa.
  8. Samenvatting van de productkenmerken (SPC) van Parofor® 70 mg/mg, REG NL 113511.
  9. Smal-, versus breedspectrum antibiotica en eerste, tweede en derde keuze op basis van Gezondheidsraad-advies Versie 2.0 (2013).
  10. Viu, M., Quilez, J., Sanchez-Acedo, C., del Cacho, E., Lopez-Bernad, F. (2000) Field trail on the therapeutic efficacy of paromomycine on natural Cryptosporidium parvum infection in lambs. Zootechnical and Veterinary Review 28: 13-19.

“Dan past u de registratie toch even aan”

Alle diergeneesmiddelen in Nederland zijn geregistreerd in overeenstemming met de huidige Europese regelgeving, in het bijzonder richtlijn 2001/82/EC (gewijzigd door 2004/28/EC). Dat wil zeggen dat de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het middel niet alleen zijn beoordeeld alvorens registratie werd verleend maar ook herhaaldelijk zijn herzien tijdens verlengingsprocedures, wijzigingsaanvragen en middels post-marketing bewaking (farmacovigilantie).

Echter, bij het gebruik van antimicrobiële middelen volgens formularia in relatie tot de registratie (SPC / SPK; Samenvatting van de Product Kenmerken), ontstaan zo nu en dan knelpunten. De voornaamste zijn:

  • beperkte indicatiestelling;
  • gebrek aan werkzaamheid;
  • onjuiste dosering en/of doseringsduur.

Van practici die tegen knelpunten aanlopen, horen wij regelmatig “dan past u de registratie toch even aan”. Dat dit voor de industrie een haast onmogelijke opgave is, wordt toegelicht in dit artikel.

Knelpunten in de werkzaamheid

Genoemde knelpunten zijn alleen gerelateerd aan de werkzaamheid van een diergeneesmiddel. Hoe wordt werkzaamheid onderbouwd in het registratiedossier? Voor zowel nieuwe registratie-aanvragen als voor wijzigingen in bestaande registraties moet worden voldaan aan Europese richtsnoeren. Dit betekent dat een groot aantal studies moet worden uitgevoerd. Naast onderzoek naar de farmacologie, moet er in klinische studies gezocht worden naar de optimale dosering en doseringsduur bij de gewenste indicaties. Tenslotte moet de verwachte werkzaamheid worden bevestigd in het veld middels veldstudies.

Bij wijzigingen in indicaties of doseringsvoorschrift moet het dossierdeel Werkzaamheid worden aangepast en opnieuw worden beoordeeld. Maar hier blijft het vaak niet bij. Bij wijzigingen in doseringen of doseringsduur, moeten ook andere delen van het registratiedossier worden geherevalueerd. Wanneer bijvoorbeeld een dosering wordt verhoogd, zal er opnieuw een wachttermijn moeten worden vastgesteld en naar de tolerantie bij het doeldier moeten worden gekeken. Ook de effecten op het milieu kunnen anders zijn, hetgeen kan leiden tot additionele ecotoxiciteitsstudies.

Kortom, een op het oog simpele aanpassing brengt met zich mee dat het registratiedossier grotendeels opnieuw moet worden samengesteld. Dit vergt grote financiële investeringen van de veterinair farmaceutische industrie, waarbij de return on investment laag is. Dit komt met name door het gebrek aan dataprotectie/dossierbescherming voor innovaties (herontwikkeling en het door ontwikkelen) aan bestaande registraties. Ik kom hier later nog op terug.

Registratieprocedure

De registratie van diergeneesmiddelen is al lang geen nationale aangelegenheid meer. Er is Europese regelgeving, er zijn Europese richtsnoeren, Europese registratieprocedures, Europese beoordeling van dossiers en Europese SPCs. R&D programma’s binnen de farmaceutische bedrijven worden vanuit Europees perspectief vastgesteld. Dit alles met als doel de registratie van diergeneesmiddelen binnen de EU te harmoniseren.
Nationale aanpassing van een registratie is voor centraal (gehele EU) geregistreerde diergeneesmiddelen of diergeneesmiddelen die in meerdere EU lidstaten zijn toegelaten middels decentrale/wederzijdse erkenningsprocedures, procedureel niet mogelijk. Voor nationaal geregistreerde middelen kan dit wel, maar dit kan leiden tot disharmonisatie met identieke middelen die nationaal zijn toegelaten in andere lidstaten, hetgeen niet wenselijk is.
De veterinair farmaceutische industrie is bereid om fors te investeren in onderhoud en uitbreiding van bestaande registraties. Uiteraard binnen de Europese regelgeving. Het registratieproces mag immers niet worden ondermijnd, want dat zou het level-playing field verstoren.

Bekende substanties

De waarde van bekende (antimicrobiële) substanties staat buiten kijf. Er valt nog veel te winnen binnen deze productgroep: uitbreiding van doeldieren, indicaties, andere toedieningsroutes, optimalisering van dosering/doseringsduur.
Echter, door het gebrek aan incentives waardoor de investering niet kan worden terug verdiend, wordt er nauwelijks geïnnoveerd. Het grote pijnpunt hier is het gebrek aan dataprotectie voor alle nieuwe onderzoeksgegevens die worden gegenereerd t.b.v. het doorontwikkelen van  bestaande registraties.

Dataprotectie

De huidige regelgeving voorziet in een protectieperiode van 10 jaar. Deze start bij de eerste registratie van een werkzame stof in een willekeurige productformulering  door een registratiehouder. Let op: deze protectieperiode is dus niet gekoppeld aan een specifieke registratie.
Voor de toevoeging van een voedselproducerend doeldier wordt 1 jaar extra gegeven (wat  gezien de hoge investeringen veel te kort is) met een maximum van 3 jaar voor 3 extra doeldieren, mits de doeldieruitbreiding wordt gerealiseerd binnen 5 jaar na de eerste registratie. Voor “oude” registraties betekent doeldieruitbreiding dus geen dossierbescherming.
Voor andere innovaties is er niet voorzien in extra dataprotectie! Elke verdere ontwikkeling wordt hierdoor verlamd.

Een voorbeeld: een registratiehouder registreert een wateroplosbaar poeder met substantie “a” voor kippen, en krijgt daarvoor een protectieperiode van 10 jaar.
Indien diezelfde registratiehouder 6 jaar later een tablet met substantie “a” registreert voor honden, geldt voor deze nieuwe farmaceutische vorm en nieuw doeldier slechts een protectieperiode van (10 minus 6) 4 jaar.
Als diezelfde registratiehouder 10 jaar na afgifte van de registratie van het wateroplosbaar poeder voor kippen, een injectiepreparaat ontwikkelt en registreert met substantie “a” voor varkens, is er geen enkele dataprotectie.
Zodra de dataprotectieperiode is verstreken, kan een andere registratiehouder relatief eenvoudig een generiek op de markt brengen, waardoor de registratiehouder die de innovatie heeft bekostigd exclusiviteit verliest, geconfronteerd wordt met prijsverlagingen en marktaandeel verliest.

In bovenstaand voorbeeld, kan deze situatie zich vrijwel direct voordoen nadat de registratie voor varkens is afgegeven en het middel op de markt is; dus voordat de “innovator” kans heeft gehad een stukje investering terug te krijgen laat staan wat te verdienen.

Innovatie

Het afgelopen decennium is er weinig geïnnoveerd in de veterinair farmaceutische industrie. Het ontbreken van passende dataprotectie is hiervoor niet de enige reden, maar wel de belangrijkste!
Zolang innovatie niet gestimuleerd wordt door bescherming van nieuwe onderzoeksgegevens, zal deze situatie niet verbeteren. Momenteel loopt er een traject waarin de Europese regelgeving op het gebied van diergeneesmiddelen wordt herzien. Er zijn grote veranderingen op komst!  Laat passende data-protectie, waarbij een balans is gevonden tussen stimulering van innovatie en het bieden van concurrentiemogelijkheden, daar één van zijn.